Cox-2、P504s、ck34βE12和p63在前列腺癌中的表达及其临床意义

摘要

在美国,前列腺癌是男性肿瘤中发病率最高的肿瘤之一，病死率也高居肿瘤病死率次席。前列腺肿瘤的诊断，特别是对于针吸活检标本的判断，对病理学家来讲是一种极大的挑战。因为许多前列腺癌可以模拟良性前列腺腺体形态。在组织病理诊断中，人们一直苦于寻找不到一种可以明确区分良恶性肿瘤的阳性标记物。以往发现和(或)使用的标记物，如前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺血清酸性磷酸酶(PsAP)、PR92、PD41、p53等在前列腺癌中确有表达。然而，没有一种标记物可以用作组织诊断的标记物，因为它们要么在良恶性腺体中均有表达，要么在常规石蜡切片中不能应用，所以上述多种指标充其量不过是作为一种筛查指标而应用于临床。寻找到前列腺诊断、预后和治疗的新型的特异性的标记物就变得非常必要。
　　环氧合酶2(COX-2)是前列腺素内氧化物合成酶，是花生四烯酸转变成生理活性类花生酸类物质如前列腺素、血栓素(thromboxane)和前列环素过程中的限速酶。尽管COX-2在肿瘤生成和发展中的作用尚不明确，但研究发现，多种肿瘤组织中COX-2的表达都有所上调，且COX-2抑制剂已被证明有抗肿瘤特别是抗结直肠肿瘤作用。研究表明，在正常组织、良性前列腺增生和低度恶性肿瘤中COX-2低表达，而在前列腺上皮内肿瘤(PIN)和高度恶性肿瘤中COX-2表达上调。在前列腺癌的实验模型中，COX-2的过表达增强了肿瘤细胞的侵袭能力，使得血管生成因子大量释放，同时增强肿瘤细胞的转移。实验结果表明，对于预测前列腺癌的复发，COX-2可以作为独立的标志分子。在临床前模型研究中，COX-2高表达能够促进肿瘤生长、血管生成和PSA的分泌，从而导致肿瘤转移同时增强侵袭力，通过反义核酸抑制COX-2在PC-3ML中的表达能够减慢肿瘤生长并增加肿瘤细胞的凋亡。因此术前PSA水平和COX-2表达水平都可以作为前列腺癌预后的标志。
　　P504S对前列腺癌是一种新的重要的标记物。文献报道P504S单克隆抗体敏感性达97％。P504S在某些特殊类型的前列腺癌如假性增生性前列腺癌、激素治疗后和放疗后前列腺癌中也有明显表达，而在癌旁组织、AAH、各种前列腺良性改变如萎缩、萎缩后增生、基底细胞增生和正常精囊等均无表达或者仅微弱表达。因此P504S作为诊断前列腺癌的阳性指标具有敏感性高、特异性好的特点。
　　p63是一种前列腺基底细胞的标记物，在绝大多前列腺肿瘤中不表达，意义与ck34βE12相似。由于p63为细胞核阳性染色，而p504s为细胞质染色，所以如果将两者结合起来，更容易判断结果。循着这种思路，有人将上述两种抗体混合在一起对临床前列腺标本进行检测得到了比较满意的结果，在绝大多数前列腺癌中p504s胞质阳性表达，而p63阴性表达；良性病变正好与上述结果相反；高级别的前列腺上皮内瘤显示的是点状的、浆表达的p504s，而基底细胞显示强的、均一的p63核阳性表达，可容易地与癌进行区分。
　　鉴于P504s与P63联合检测前列腺组织标本虽然具有很好的临床使用价值，但对于减少假阳性及假阴性方面，该实验应用COX-2联合P504s、ck34βE12及P63对前列腺组织进行免疫组化检测，明显提高了前列腺癌的临床诊断率。
　　【目的】：研究Cox-2、P504s、ck34βE12和P63在前列腺癌组织中的表达及其临床病理学意义，联合Cox-2、P504s、ck34βE12和P63等检验指标检测前列腺组织提高前列腺癌的临床诊断率。
　　【方法】：用常规HE染色联合免疫组织化学法检测134例正常前列腺、良性前列腺增生和前列腺腺癌石蜡包埋组织中Cox-2、P504s、ck34βE12和P63的表达。应用SPSS10.0统计软件包进行统计学处理。率的比较用卡方检验，Cox-2、P504s和P63间关系用spearman等级相关分析
　　【结果】：正常前列腺组织或良性前列腺增生组织未见或偶见P504s弱表达，但CK34βE12和P63均表达良好；前列腺腺癌组织中P504s表达良好，但CK34βE12和P63均表达消失，P504s表达阳性率为91.07％；与正常前列腺组和良性前列腺增生组相比，前列腺癌组的P504s阳性表达率存在显著性差异（p=0.001）。COX-2在正常的前列腺组织几乎不表达,而良性前列腺增生组织及前列腺腺癌组织均可见阳性表达，阳性率分别为4.76％和80.36％；COX-2阳性表达率在正常前列腺组或良性前列腺增生组和前列腺腺癌组间有显著性差异（p=0.0027）。COX-2与P504s表达存在相关性（r=0.377，P=0.039）；COX-2的表达与年龄、临床分期、分化程度、有无远处转移等临床病理特征间有明显相关关系。
　　【结论】：联合P504s、P63、ck34βE12和COX-2免疫组化检测可提高前列腺腺癌病理诊断的准确率。

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缩略语表

中文摘要

英文摘要

前言

文献回顾

一、环氧化酶-2(Cox-2)

二、AMACR(P504S)

三、ck34βE12

四、p63

实验内容

一、 实验材料与实验方法

1 实验材料

2 实验方法

3 统计学处理

4 实验结果

5 分析与讨论

6 结论

小结

参考文献

附 录

个人简历和研究成果

致谢