非随机对照试验倾向得分区间匹配法的探索与应用

摘要

在大量观察性数据和临床试验研究中，为了估计并评价某种处理效应，选择随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）无疑是最理想的。RCT不仅是“金标准”，也是临床试验统计分析的基础。对不符合随机化原则进行的临床试验所做的一切统计检验其结果的偏性是不可控的。随机化能够提高对比组间各指标的均衡性，降低和消除由于各种混杂因素导致的偏倚，得到真实可信的处理效应估计结果。但是RCT在实际应用中却受到了很多方面的限制，例如高昂的研究费用、伦理学的要求、实际中操作的困难性、不适用于发病率很低的疾病研究以及周期较长的科学研究等。在中国中医药研究领域，治疗往往是根据患者自身病情的状况以及偏好而定，随机化也是很难实现的。鉴于此，非随机对照试验应运而生，并在大量的流行病学调查、观察性数据研究和医疗器械临床验证试验和中医药研究中应用越来越多。
　　在非随机化研究中，由于基线特征在组间的分布不均衡，使之成为处理效应估计的混杂因素，从而导致处理效应的估计存在偏倚。研究者处理非随机化数据时，经典方法是使用多变量分析模型、Mantel-Haenszel分层分析、协变量匹配等方法来控制偏倚，但是多变量分析模型在结局发生率很低，而混杂因素较多的情况下却难以发挥作用；Mantel-Haenszel分层分析法和协变量匹配法同样不适用于混杂因子较多，数据维度很高的非随机化数据分析。
　　倾向得分（propensityscore，PS）作为一种能够有效控制偏倚的新方法被研究者们所关注。在非随机对照试验中，由于PS可以很好的控制由于非随机化导致的选择性偏倚，所以被广泛应用到非随机化科学研究中。倾向得分方法由于其易于理解、研究步骤规范、操作简单和适用范围广等优点而受到研究者们的青睐。倾向得分是在1983年由学者Rubin和Rosenbaum首次给出了明确的定义：倾向得分是指在一系列可观察到的协变量条件下，任意一个研究对象被分配到试验组或者对照组的概率。倾向得分是一个综合了研究对象所有特征的函数，最大限度的概括了所有可观察到的协变量共同作用的结果。通过对研究对象倾向得分的分析，可以使得处理组和对照组间的基线协变量均衡一致，从而达到控制偏倚，估计处理效应的目的。
　　目前，倾向得分的研究方法主要是基于logistic回归模型的倾向得分卡钳匹配法。Logistic回归模型属于非概率线性模型，在估计倾向得分时具有独特的优势。倾向得分卡钳匹配法是最常用，最简便易行的方法，也是研究者不断研究、改进比较成熟的一种方法，并且最优卡钳值已经由Austin经过多次模拟研究也被提出。所谓卡钳匹配是利用logistic回归模型计算出倾向得分的点估计来进行匹配的。如果根据模型给出的倾向得分的95％置信区间，据此区间估计进行匹配，结果会怎么样呢？这也是本课题探索研究的目的。
　　本课题首次提出了倾向得分区间匹配法的基本思路和算法，并通过计算机模拟技术确定了区间匹配的最优卡钳值。根据最常用的logistic回归模型估计倾向得分，然后利用倾向得分的95％置信区间进行匹配，探索倾向得分区间匹配法用于均衡非随机对照试验中组间的协变量，以及控制偏倚并估计处理效应的可行性。并将倾向得分区间匹配法与常用的倾向得分卡钳匹配法以及传统的logistic回归分析法进行了模拟比较，验证了区间匹配法的可行性和实用性。具体研究内容如下：
　　（1）提出倾向得分区间匹配法的基本思想，通过模拟对倾向得分区间匹配法在匹配时的最优重合度（最优卡钳区间）进行了选择。模拟比较了在弱相关模型和强相关模型下，当重合度为处理组个体倾向得分置信区间与对照组个体倾向得分置信区间的70％、80％、85％、90％四种情况时的检验效能、I类错误、标准化差异和匹配比例。综合这四个评价指标得出，不管在弱相关模型还是强相关模型，当重合度为80％时，四类指标都反应良好，提示匹配效果达到了最优。
　　（2）模拟比较了弱相关模型和强相关模型下，倾向得分区间匹配法、倾向得分卡钳匹配和传统的logistic回归分析法处理二分类资料时的检验效能、I类错误、标准化差异和匹配比例四个指标。结果表明：三种方法在检验效能和I类错误的控制上都有良好的表现。在标准化差异方面，在弱相关模型下，倾向得分区间匹配法和倾向得分卡钳匹配法均能够将所有与结果变量相关的协变量均衡；在强相关模型下，倾向得分区间匹配法能将均衡所有的协变量，匹配比例都比较高，倾向得分区间匹配法略优于倾向得分卡钳匹配法。
　　（3）模拟比较了倾向得分区间匹配法和倾向得分卡钳匹配法处理三分类数据和连续型数据的能力。结果表明，倾向得分区间匹配法在处理三分类数据资料和连续型协变量的能力与倾向得分卡钳匹配相近，两种方法都能使组间协变量达到均衡可比。
　　（4）根据Firebird支架治疗复杂冠脉病变的长期安全性和有效性的临床试验数据，采用倾向得分区间匹配法对一代支架和二代支架随访数据进行匹配，对两代支架之间的差异进行估计。本课题将8个基线协变量纳入模型进行倾向得分的估计，通过匹配操作，基线协变量均达到均衡一致。并在此基础上对结果变量分析，获得了两代支架差异的真实估计。临床实例数据的匹配结果验证了倾向得分区间匹配法在均衡组间协变量、控制偏倚方面的能力；也说明了非随机对照试验倾向得分区间匹配法的有效性和可行性。
　　本课题的创新点主要有：（1）首次提出了倾向得分区间匹配法的思想和算法，并通过模拟研究，对该方法进行了验证和评价；通过模拟比较四种不同卡钳区间即对照组和处理组倾向得分置信区间重合度的匹配效果，确定最优卡钳区间为80％。（2）模拟比较了倾向得分区间匹配法、倾向得分卡钳匹配法和logistic回归分析法在处理二分类、三分类和连续型协变量的能力，通过检验效能、I类错误、标准化差异和匹配比例对三种方法进行综合评价，得出倾向得分区间匹配法具有良好的实用价值。（3）采用临床实例数据对倾向得分区间匹配法进行了验证，获得了较满意的结果。

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缩略语表

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前言

文 献 回 顾

1 倾向得分的概念和应用步骤

2 倾向得分估计方法

3 倾向得分方法的应用

正文

1 非随机对照试验倾向得分区间匹配法

2 倾向得分区间匹配法、倾向得分卡钳匹配法和logistic 回归分析的对比研究

3 三分类和连续型数据的倾向得分区间匹配法

4 临床试验实例数据分析

小结

参考文献

个人简历和研究成果

致谢