冠心病患者CYP2C19基因型分布及其基因型指导PCI术后抗血小板治疗的效果研究

摘要

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）的发病率日益增高，并且出现年轻化的趋势，严重危害人类健康。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治疗冠心病的重要手段之一。硫酸氢氯吡格雷（商品名：波立维）是 PCI术前、术后最常用的抗血小板药物之一，对于患者能否从 PCI治疗中远期获益有非常重要的作用。然而，临床中严格按照指南的推荐用药，发现不同个体接受相同剂量氯吡格雷的治疗效果截然不同，部分个体存在氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）的现象，发生主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）（包括心源性死亡、再发心肌梗死、靶血管再次血运重建、支架内血栓形成、出血）风险增加，严重影响着 PCI术治疗效果。氯吡格雷为前体药物[83]，其抗血小板药理作用依赖于细胞色素酶系统（cytochrome P450 enzyme system）对药物的激活，CYP2C19酶作为CYP450同工酶家族中的关键一员，参与了硫酸氢氯吡格雷的代谢过程。一些研究显示，CYP2C19等位基因（allele）变异缺失导致患者体内的氯吡格雷活性代谢产物水平降低，主要不良心血管事件增加。将CYP2C19基因检测应用于服用氯吡格雷的患者，可以尽早识别心血管事件风险较高的基因型，并考虑采取优化的抗血小板治疗策略，是改善患者预后的可行途径。既往一些研究主要来自欧美人群，中国人群有其自身的遗传背景及特点，由于种族差异，国外研究结果对国内临床用药指导价值有限，并且多数研究结果基于实验室检测血小板功能，依据基因型进行抗血小板药物策略调整的临床证据还不够充分，国内尚缺乏适合临床工作的个体化抗血小板效果的临床研究，且在我国冠心病PCI术后患者人群中尚缺乏大样本关于CYP2C19基因多态性分布描述的报道，因此，探讨本地区冠心病患者CYP2C19基因多态性分布特点，评价依据CYP2C19基因型采用不同剂量氯吡格雷抗血小板治疗方案的临床效果，为指导PCI术后个体化抗血小板用药具有重要意义。
　　目的:探讨中国西北地区部分冠心病（CAD）患者CYP2C19基因多态性分布特点,并评价依据基因型指导PCI术后氯吡格雷抗血小板治疗的效果，为氯吡格雷个体化抗血小板治疗策略提供理论基础。
　　方法:
　　1.选择来自西北地区汉族冠心病患者2117例，均行CYP2C19基因型检测，依据第636号及第681号碱基对等位基因功能缺失（Loss-of-function，LOF）的不同，分为快代谢基因型（野生型）:*1/*1（681GG/636GG）；中间代谢型（突变杂合型）:*1/*2（636GG/681GA）、*1/*3（636GA/681GG）；慢代谢基因型(突变纯合型):*2/*2（636GG/681AA）、*2/*3（636GA/681GA）、*3/*3（636AA/681GG）；对入组患者的一般临床资料进行分析统计，对各组基因型在不同性别的分布、不同地区的分布、不同年龄组的分布进行统计比较。
　　2.共纳入2013年1月～2013年7月在西京医院心内科行 PCI术的临床资料完整且诊断为急性冠脉综合征（ACS）的患者864例，排除随访过程中失访患者57例，最终纳入本研究的对象共807例。入选标准：①入选急性冠脉综合征的相对高危患者，包括急性ST抬高性心肌梗死214例、急性非ST抬高性心肌梗死246例和不稳定性心绞痛347例，均按国内ACS指南诊断标准执行；②所有入组患者均为同一术者完成PCI术，排除技术因素的影响；③患者入院时签署了预留基因检测血标本的知情同意书；④所有患者按病变情况需置入药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES），且术后常规服用氯吡格雷者。排除标准：①术后对服用阿司匹林和氯吡格雷药物有禁忌症的患者；②术后不能坚持服用抗血小板药物的患者；③随访1年过程中失访的患者。
　　3.按CYP2C19基因型将入组患者分为2组：正常代谢组（快代谢基因型，346例）和弱代谢组（包括中间代谢基因型和慢代谢基因型，461例）。正常代谢组患者术后常规口服氯吡格雷75mg/d至1年，而弱代谢组给予双倍氯吡格雷150mg/d强化治疗1月后，改为75mg/d至1年抗血小板治疗；对不良心血管事件发生的相关因素进行多因素Logistic回归分析。于术后1、3、6、9和12月随访、记录和比较两组间主要不良心血管事件（MACE）发生情况。
　　结果:
　　1.CYP2C19基因多态性分布特点：检测入选的2117例患者基因型结果显示，快代谢基因型（*1/*1）885例，发生率41.80％；中间代谢基因型（*1/*2、*1/*3）971例，发生率45.86%，其中（*1/*2）占39.16%，（*1/*3）占6.70%；慢代谢基因型（*2/*2、*2/*3、*3/*3）261例，发生率12.32%，其中（*2/*2）占9.40%，（*2/*3）占2.64%，（*3/*3）占0.28%。CYP2C19基因型患者中男性比例均高于女性[65.6%（1388/2117）vs34.4%（729/2117）]，不同CYP2C19基因型患者在不同地区、不同年龄组水平上的分布上具有统计学差异。
　　2.评价依据基因型指导术后氯吡格雷抗血小板治疗的效果：入选急性冠脉综合征患者中正常代谢组共计失访36例，弱代谢组共计失访21例，两组失访率（9%vs5%）差异未达到显著水平。正常代谢组随访1年主要不良心血管事件共计发生27例，弱代谢组主要不良心血管事件共计发生25例，两组间不良心血管事件发生率[7.8%（27/346）vs5.4%（25/461）]，两组差异无统计学意义。将相关因素全部纳入进行多因素Logistic回归分析，结果显示主要不良心血管事件的相关因素依次为吸烟、低密度脂蛋白过高、陈旧性心肌梗死。
　　结论:
　　1.中国西北地区汉族部分冠心病患者CYP2C19基因突变频率发生率高，其中以（*1/*2）为主，占39.16%，不同CYP2C19基因型在性别、不同地区、不同年龄组的分布上具有统计学差异，提示本地区CYP2C19基因型检测的预测作用可能更大；
　　2.按基因型采取不同剂量氯吡格雷抗血小板药物治疗后两组间不良心血管事件发生率差异无统计学意义，且无大出血事件发生。依据基因型指导PCI术后氯吡格雷抗血小板治疗可能是减少术后不良心血管事件发生的有效途径之一。

目录

封面

声明

目录

缩略语表

中文摘要

英文摘要

前言

文献回顾

一、经皮冠状动脉介入治疗

二、CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗

三、氯吡格雷抵抗的临床对策

第一部分 西北地区汉族部分冠心病患者 CYP2C19基因型分布

引言

1 对象

2 材料与方法

3 结果

4 讨论

第二部分 PCI术后依据基因型指导抗血小板治疗的效果研究

引言

1 对象

2 方法

3 结果

4 讨论

小结

参考文献

附录

个人简历和研究成果

致谢