鞘内注射盐酸奈福泮和吗啡对切口痛大鼠脊髓c-fos表达的影响

摘要

目的：研究在大鼠切口痛模型中鞘内注射奈福泮或/和吗啡在中枢神经系统抗伤害作用时的半效有效剂量(ED<,50>)及对脊髓背角 c-fos 表达的影响，以探讨奈福泮和吗啡联合用药时的相互作用镇痛的脊髓机制。 方法：本实验采用Tallarida和Murra等提出的等效线法进行分析即Isobologram简易作图的分析方法，先分别求出奈福泮与吗啡单独使用时ED<,50>再分别将此两药ED<,50>的1/2，1/4，1/8，1/16合用，使可求出二二者合用时的各自的ED<,50>，用两药合用时的ED<,50>与两药单独使用时的ED<,50>作Isobologram图，分析奈福泮与吗啡之间的相瓦作用。按杨建平法鞘内置管，选择鞘内置管后无运动障碍、经利多卡因实验证实导管确在鞘内的雄性SD大鼠85只，随机分成5组：对照组(S组，5只)，奈福泮组(20只)、吗啡组(20只)、奈福泮组和吗啡联合用药组(20只)和c-fos组(25只，含S组的5只)。对照组术后30min鞘内注射生理盐水20 μ l，奈福泮组按等比系数(r)为1.316，20只健康大鼠设立5个剂量即50 μ g、65.8 μ g、86.6 μ g、 113.9 μ g、150 μ g进行序贯试验求得奈福泮在脊髓抗伤害作用的ED<,50>值，吗啡组、奈福泮+吗啡组同理按序贯法求得ED<,50>。用免疫组织化学法测量c-fos组的FLI(Fos like immunoreactive)神经元的抑制率研究它们的相互作用。按Brennan法制成大鼠切口痛模型，采用累积疼痛评分法观察疼痛的行为学变化，获得术后鞘内注射奈福泮与吗啡的量效曲线。 结果：①术后鞘内注射奈福泮(50～150 μ g)对切口镇痛作用的ED<,50>值为88.5 μ g，95％CI为80.4-97.4 μ g。术后鞘内注射吗啡(3～10 v g)对切口镇痛作用ED<,50>为5.30 μ g，95％CI为3.81-7.37 μg。两者联合用药时奈福泮的ED<,50>值为10 μ g，95％CI为8.31-12.2 μ g;吗啡合用时的ED<,50>为0.60 ug，95％CI为0.50-0.73 μ g。②与对照组比较，术后奈福泮、吗啡治疗组和奈福泮+吗啡治疗组大鼠在术后1h累积疼痛评分均明显降低(P<0.05)，合用药组比单用药组在术后1h累积疼痛评分均明显降低(P<0.05)，直线相关分析结果显示两药在切口疼痛模型中的镇痛作用产生显著的剂量依赖性(P<0.05)。③在Isobologram图中可见奈福泮与吗啡合用时的ED<,50>实测值明显落在理论累加等效线的下方，且95％可信区间不与理论累加点的95％可信区间重合，两点作t检验在X轴(P=0.028)与Y轴(P=0.036)的P值均小于0.05，有统计学意义，从而可知奈福泮和吗啡的相瓦作用是协同的。④与假手术组比较，对照组大鼠脊髓背角FLI阳性神经元表达明显升高(P<0.05)；与对照组比较，术后奈福泮、吗啡治疗组和术后奈福泮+吗啡治疗组脊髓背角FLI阳性神经元数目明显降低(P<0.05)1/2ED<,50>量的两药联合用药的抑制率均比ED<,50>量的两药单用的抑制率大(P<0.05)，两药丰要抑制Ⅰ-Ⅱ层、Ⅴ-Ⅵ层的FLI-N表达，以Ⅰ-Ⅱ层显著(P<0.05)，根据Berenbaum提出的分析方法，说明两药对FLI-N的抑制作用时产生协同效应。⑤切口伤害刺激后生理盐水组(S组)的c-fos表达升高，与累计疼痛评分呈正的直线相关(P<0.05)；奈福泮、吗啡及联合用药能够降低c-fos表达，并且与累计疼痛评分呈正的直线相关(P<0.05)。 结论：在大鼠切口疼痛模型中，术后鞘内注射奈福泮和吗啡能产生量效相关的抗伤害作用，并且抗伤害作用与脊髓内c-fos基因的表达有关；奈福泮与吗啡联合用药能产生协同作用。

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