贝叶斯广义线性混合模型及其医学应用

摘要

对同一观察对象某研究指标在不同时间或空间上进行的多次观察或测量的重复测量资料(Repeated Measurement Data)是医学研究中常见的形式，它以节省样本含量、资料容易收集、检验效能高等优点受到医学界科研人员的青睐。但由于同一个体不同时间测量值之间存在相关性，给统计分析方法提出了许多新问题，当反应变量服从正态分布，常采用线性混合效应模型(Linear Mixed Models)，其理论完善，方法相对成熟；当结局变量表现为分类特征，如药物临床试验的疗效分为有效和无效，或某月内高血压患者社区门诊就诊次数等计数数据等，可采用广义线性混合模型(Generalized Linear Mixed Models，GLMMs)，线性混合效应模型也可看作GLMMs的一种特殊情况。 由于GLMMs的似然函数包含了N个对q维随机效应的积分，只有在一些特殊情况，如应变量为连续变量的正态恒等式函数连接，才能直接算出，而更多的情况下，高维积分没有解析表达式，需要采用数值近似方法。目前常用的GLMMs参数估计方法为惩罚伪似然估计(Penalized Quasi-Likelihood，PQL)和边际伪似然估计(Marginal Quasi-Likelihood，MQL)。但这两种参数估计方法在实际应用中暴露出一些不足：MQL方法计算速度虽快，但只考虑了固定效应，当高水平单位方差较大且其低水平单位数较小的时候，该法趋向于低估固定参数和随机参数的值；PQL方法虽能同时利用水平2单位的残差，计算具有较小的偏性，但其算法不够稳定，在某些情况下有时不容易收敛，且水平2变异的估计值却可能是有偏的。 为解决GLMMs参数估计问题，本文采用不同于经典频率统计的贝叶斯方法，先验信息+样本信息得到参数的联合后验分布，考虑到了方差成分的不确定性，将随机效应和固定效应参数均看作随机变量，应用马尔可夫蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)方法从后验分布进行抽样，计算感兴趣的参数估计。 论文第一章系统阐述了GLMMs的PQL法和贝叶斯推断方法的基本原理。第二章针对不同高水平单位数，低水平数较小且不平衡的GLMMs数据，进行模拟研究，研究表明：无论水平2单位数的大小，贝叶斯方法随机效应残差方差估计值远比PQL法更接近真实值，PQL法严重偏离了真实值；而对固定效应参数估计值，当水平2单位数为20时，贝叶斯法各参数的均数和中位数均要较PQL法更接近真实值，而随着水平2单位数的增加，两种方法在估计固定效应参数时相差并不大，因而，在实际应用中，推荐采用贝叶斯法。第三章结合医学研究中常见的二分类、计数重复测量资料，编辑完成贝叶斯GLMMs在WinBUGS软件的分析程序，阐述了贝叶斯GLMMs在重复测量资料中的应用，为医学研究提供了新的思路。

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文摘

英文文摘

声明

前言

第一章 广义线性混合模型基本原理和方法

1.1惩罚伪似然估计

1.2贝叶斯广义线性混合模型

1.2.1MCMC方法

1.2.2贝叶斯广义线性混合模型的条件分布

1.3贝叶斯方法诊断和评价标准

1.3.1模型迭代收敛性诊断

1.3.2模型选择

第二章模拟研究

第三章贝叶斯广义线性混合模型实例分析

3.1二分类重复测量资料实例分析

3.2重复测量计数数据贝叶斯广义线性混合模型分析

第四章讨论

第五章小结

参考文献

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致谢