麻保沙星和氟苯尼考在日本对虾体内的药代动力学研究

摘要

本研究分为三部分，第一部分研究了麻保沙星和氟苯尼考对主要海洋致病性弧菌的体外抗菌活性及抗菌后效应，并探讨了抗菌后效应在水产药物应用方面的重要作用。第二部分以日本对虾为试验对象，研究了肌注和口服药饵麻保沙星在日本对虾体内的药代动力学差异，并将最小抑菌浓度(MIC)、抗菌后效应(PAE)与药代动力学参数相结合探讨了麻保沙星的合理给药方案。第三部分研究了血窦注射和口服药饵氟苯尼考在潜沙与非潜沙日本对虾体内的药代动力学差异，比较药物在日本对虾各组织中的组织动力学特征，并将最小抑菌浓度(MIC)、抗菌后效应(PAE)与药代动力学参数相结合探讨了氟苯尼考的合理给药方案。主要结果如下：
　　 采用牛津杯法和试管二倍稀释法分别测定麻保沙星和氟苯尼考对溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、哈维氏弧菌(Vibrio harveyi)、费氏弧菌(Vibrio fischeri)及灿烂弧菌（Vibrio splendidus）的敏感性和最小抑菌浓度(MIC)、最小杀菌浓度(MBC)，并与盐酸二氟沙星、盐酸恩诺沙星和诺氟沙星进行比较；采用菌落计数法测定麻保沙星和氟苯尼考对溶藻弧菌、哈维氏弧菌和灿烂弧菌的体外抗菌后效应(PAE)。结果表明：麻保沙星对四种弧菌的体外抗菌活性与氟苯尼考相近，高于盐酸二氟沙星、盐酸恩诺沙星和诺氟沙星；麻保沙星和氟苯尼考在1×MIC、2×MIC和4×MIC浓度时，对溶藻弧菌、哈维氏弧菌和灿烂弧菌的PAE分别为：0.49h、0.87h和1.17h，0.39h、0.46h和1.07h;0.64h、0.98h和1.22h，0.48h、0.70h和1.12h;0.75h、1.02h和1.25h，0.63h、1.03h和1.19h。表明麻保沙星和氟苯尼考对溶藻弧菌、哈维氏弧菌和灿烂弧菌均有不同程度PAE，且PAE值与药物浓度呈正相关。
　　 在水温25±0.6℃条件下，分别给健康日本对虾血窦注射、肌注和口服药饵麻保沙星后，用高效液相色谱法测定药物浓度，采用DAS2.0药动学软件对血药浓度进行分析，主要比较了肌注和口服药饵两种给药方式下麻保沙星在日本对虾体内的药代动力学差异。结果显示，肌注和口服药饵麻保沙星后，在日本对虾体内的代谢过程均符合一级吸收二室开放模型，表达方程为C肌注=15.521e-1.153t+7.90e-0.059t-23.421e-11.73t，C口服药饵=17.486e-0.399t+3.01e-0.051t-20.496e-0.408t。与口服药饵给药后药代动力学参数比较，肌注给药后的tmax(0.25h)、t1/2Ka(0.059h)、t1/2α(0.601h)和t1/2β(11.769h)均小于口服药饵给药的tmax(0.5h)、t1/2Ka(1.697h)、t1/2α(2.103h)和t12β(13.535h)，且Cmax(20.7858μg/mL)和F(99.56％)均大于口服药饵给药Cmax(12.4774μg/mL)、F(69.68％)。结果表明，肌注麻保沙星在日本对虾体内的吸收、分布和消除均快于口服药饵给药，且比口服给药吸收较完全。本实验将药动学参数与抗菌后效应(PAE)和最小抑菌浓度(MIC)相结合来探讨麻保沙星的给药方案，建议在治疗日本对虾细菌性疾病时，肌注14.30mg/kg，每隔13.6h-次；口服19.17mg/kg每隔11.8h-次。
　　 在水温25±0.6℃条件下，研究了血窦注射和口服药饵氟苯尼考分别在潜沙和非潜沙日本对虾体内的药代动力学特征。结果显示，血窦注射氟苯尼考后，在日本对虾体内的代谢过程符合无级吸收二室开放模型，表达方程为：C潜沙血注=10.274e-2.295t+6.96e-0.109t，C非潜沙血注=9.525e-2.793t+7.33e-0.108t；口服药饵氟苯尼考后，在日本对虾体内的代谢过程符合-级吸收二室开放模型，表达方程为C潜沙口服药饵=4.281e-1.011t+8.038e-0.08t-12.319e-18.793t，C非潜沙口服药饵=0.042e-0.378t+8.294e-0.091t-8.336e-10.684t。血窦注射氟苯尼考在潜沙与非潜沙日本对虾体内的吸收(tmax=0.083h，0.083h;Cmax=15.26,14.82μg/mL)、分布(t1/2α=0.302h，0.348h)和消除(t1/2β=6.347h，6.412h)，均快于口服药饵给药吸收(tmax=0.5h，0.5h，Cmax=10.16，9.85μg/mL)，分布(t1/2α=0.686h，1.833h)，消除(t1/2β=7.101h,7.605h)；两种生长条件下，氟苯尼考在潜沙和非潜沙日本对虾体内代谢情况差别不大，潜沙日本对虾的吸收、分布和消除稍快于非潜沙日本对虾。氟苯尼考在日本对虾血淋巴、肌肉和肝胰腺中的代谢情况表明，氟苯尼考在3种组织中吸收均较快，肌肉中消除最快，血淋巴和肝胰腺中消除相对较慢。建议在治疗日本对虾细菌性疾病时，口服药饵氟苯尼考，对潜沙日本对虾给药剂量25.27mg/kg，非潜沙日本对虾给药剂量27.55mg/kg，给药间隔皆为13.6h。

目录

文摘

英文文摘

谨献

第一章 文献综述

1 我国渔药使用现状及存在问题

1.1 渔药在我国水产动物病害防治中的地位

1.2 渔药使用的种类及其特点

1.3 渔药使用的安全性

1.4 渔药使用面临的问题

2 水产动物药物代谢动力学研究概况

2.1 药物代谢动力学原理

2.2 研究对象

2.3 药物种类

2.4 给药方式

2.5 分析测定方法

3 麻保沙星的研究概况

3.1 药效学研究

3.2 药动学研究

3.3 毒理学研究

3.4 应用前景

4 氟苯尼考的研究概况

4.1 药效学研究

4.2 药动学研究

4.3 毒理学研究

4.4 应用前景

5 抗菌后效应研究进展

5.1 PAE的产生机制

5.2 PAE的研究方法

5.3 抗菌药物的PAE

5.4 影响PAE的主要因素

5.5 麻保沙星及氟苯尼考的抗菌后效应研究

5.6 展望

第二章 麻保沙星和氟苯尼考对主要海洋致病性弧菌的体外抗菌活性及抗菌后效应研究

0 前言

1 材料与方法

1.1 实验菌株

1.2 实验药品

1.3 培养基

1.4 实验药液的制备

1.5 试验菌液的制备

1.6 体外抑菌试验

1.7 体外PAE的测定

1.8 数据的分析与处理

2 结果与分析

2.1 药物的敏感性

2.2 五种抗菌药物对海洋致病弧菌的MIC和MBC

2.3 麻保沙星及氟苯尼考的体外PAE

3 讨论

3.1 5种药物体外抑菌作用

3.2 麻保沙星的体外PAE

3.3 氟苯尼考的体外PAE

第三章 麻保沙星在日本对虾体内的药代动力学研究 33

0 前言

1 材料与方法

1.1 试验材料

1.2 试验方法

2 结果

2.1 线性范围与最低检测限

2.2 回收率与精密度

2.3 麻保沙星在日本对虾体内的药代动学特征

3 讨论

3.1 肌注和口服药饵麻保沙星在日本对虾体内的吸收特征

3.2 肌注和口服药饵麻保沙星在日本对虾体内的分布特征

3.3 肌注和口服麻保沙星在日本对虾体内的消除特征

3.4 麻保沙星在日本对虾体内的组织动力学

3.5 药动参数与抗菌后效应(PAE)及最小抑菌浓度(MIC)结合给药方案探讨

4 小结

第四章 氟苯尼考在日本对虾体内的药代动力学研究

0 前言

1 材料与方法

1.1 试验材料

1.2 试验方法

2 结果

2.1 线性范围与最低检测限

2.2 回收率与精密度

2.3 氟苯尼考在日本对虾体内的药代动力学特征

3 讨论

3.1 氟苯尼考在潜沙日本对虾体内的药代动力学研究

3.2 与潜沙日本对虾相比，氟苯尼考在非潜沙日本对虾体内的药代动力学特征

3.3 氟苯尼考在日本对虾体内的组织动力学

3.4 药动参数与抗菌后效应(PAE)及最小抑菌浓度(MIC)结合给药方案探讨

4 小结

参考文献

致谢

在学期间发表的学术论文与研究成果