磺胺多辛在鲆鲽鱼体内代谢动力学研究及生理药动学模型初探

摘要

磺胺多辛(Sulfadoxine,SDM′)属于化学合成的广谱抗菌药物,对水产养殖鱼类的细菌性疾病和原虫性疾病有很好的抑菌抗菌效果,但其在鱼类体内排泄较慢。通过食物链的传递,在鱼类体内残留的磺胺多辛,可对消费者造成严重危害,国内外已将其列为药物残留监控对象。目前关于磺胺多辛在鲆鲽鱼体内的代谢动力学研究较少,也没有建立其生理药动学(PBPK)模型。本论文较系统的研究了磺胺多辛在牙鲆和半滑舌鳎体内的代谢动力学和残留消除规律,探索建立了磺胺多辛的在牙鲆体内的生药模型,并外推至半滑舌鳎,验证了生药模型的准确性和合理性。
　　在22±2℃水温条件下,按200 mg/kg·bw的剂量,采用口灌给药的方式,研究了磺胺多辛在牙鲆体内的代谢动力学规律。研究表明,磺胺多辛在牙鲆血浆、肌肉、肝脏、肾脏和皮肤中的药物浓度-时间曲线均符合药物代谢动力学二室模型;药物在肝脏和肾脏中的达峰时间为8 h,在血浆、肌肉、皮肤中的达峰时间为24 h,表明在用药后,药物迅速在肝脏和肾脏内蓄积;在皮肤中的达峰浓度为92.37μg/g,仅次于血浆中浓度,表明皮肤为磺胺多辛的重要积累器官。按100 mg/kg·bw的剂量,采取口灌给药的方式,连续给药3 d,研究了磺胺多辛在牙鲆体内的残留消除规律。研究结果表明皮肤应作为药物残留监控靶组织之一;依据消除规律和最大残留限量(MRL)的规定,在本实验条件下,建议磺胺多辛的休药期不低于30 d,660度日。
　　在21±2℃水温条件下,按200 mg/kg·bw的剂量,采用口灌给药的方式,研究了磺胺多辛在半滑舌鳎体内的代谢动力学规律。研究表明,磺胺多辛在半滑舌鳎血浆、肌肉、肝脏、肾脏和皮肤中的药物浓度-时间曲线均符合药物代谢动力学二室模型,在血浆、肌肉、肝脏、肾脏和皮肤中的达峰时间(Tmax)分别为8 h、12 h、6 h、6 h和8 h,达峰浓度分别为290.74μg/mL,72.54μg/g,37.85μg/g,8.51μg/g和131.77μg/g。按100 mg/kg·bw的剂量,采用口灌给药的方式连续给药3 d,研究了磺胺多辛在半滑舌鳎体内的残留消除规律。结果表明,药物在皮肤中的残留浓度很高,皮肤应作为残留监控的靶组织;依据消除规律和最大残留限量(MRL)的规定,在本实验条件下,建议休药期不低于37 d,777度日。
　　本研究假设磺胺多辛以原药形式存在,根据磺胺多辛在牙鲆体内的分布、转运、代谢特点,设计了包含血液、肌肉、肝脏、肾脏、皮肤和其他等6大模块的模型结构,建立了磺胺多辛在牙鲆体内的生理药动学模型,描述了磺胺多辛在牙鲆体内的残留消除情况,并采用最大似然法计算并校正模型参数,进行了模型参数的灵敏性分析,比较了预测值与实测值的相关性和吻合程度,结果表明,组织-血浆分配系数、肾清除率、器官容积比是对模型影响最大的灵敏性参数,生药模型拟合的浓度值与实测浓度值吻合较好,能够准确反映磺胺多辛在牙鲆体内的残留消除情况。将模型外推至半滑舌鳎,模型准确地预测了半滑舌鳎的残留消除规律,说明了所建立的磺胺多辛在牙鲆体内的生药模型的具有可靠的药物残留预测能力。
　　综上所述,磺胺多辛在鲆鲽鱼体内的代谢动力学研究和生药模型的建立,为丰富我国水产动物的基础药动学数据做出贡献,为开展水产品药物残留预测评估提供科学依据。

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0 前言

1 文献综述

1.1 磺胺多辛的结构、性质及其应用

1.2 牙鲆和半滑舌鳎养殖概况

1.3 药物代谢动力学及残留消除研究

1.4 生理药动学模型研究

2 磺胺多辛在牙鲆体内代谢动力学及残留消除规律研究

2.1 实验材料与方法

2.2 各组织中磺胺多辛含量的测定方法

2.3 结果及分析

2.4 讨论

3 磺胺多辛在半滑舌鳎体内代谢动力学及残留消除规律研究

3.1 实验材料与方法

3.2 各组织中磺胺多辛含量的测定方法

3.3 结果及分析

3.4 讨论

4 磺胺多辛生理药动学模型的建立

4.1 研究内容

4.2 研究方法

4.3 结果及分析

4.4 磺胺多辛生药模型的外推

4.5 讨论

5 结论

参考文献

致谢

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