以1,10-菲罗啉-5,6-二酮为端基配体的N,N'-双取代草酰胺桥联双核Cu(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)金属配合物的合成，结构和活性研究

摘要

随着抗癌药物顺铂的发现和使用，无机药物受到了广泛关注。作为研究的基础和理性设计的要求，无机小分子和各种抗癌靶点尤其是DNA和蛋白质的相互作用研究也越来越受到重视。本文以寻找低毒、高效的新型抗肿瘤活性配合物为目标，以两种不对称草酰胺为桥联配体、1，10-菲罗啉-5，6-二酮为端基配体，合成出5个双核铜、镍金属配合物，对其结构进行了表征;采用紫外光谱法、荧光光谱法、电化学法、粘度法等手段在分子水平上研究了其与DNA和BSA的键合活性;用SRB细胞毒检测法研究了在细胞水平上的抗肿瘤活性并初步探讨了结构对活性的影响。论文分为以下几个部分:
　　一、以1，10-菲罗啉-5，6-二酮(phendione)为端基配体的草酰胺桥联双核配合物的合成及结构解析:以N-(2-羧基基苯基)-N'-（3-二甲胺丙基）草酰胺(H3dmpb)和N-(2-羟基苯基)-N'-（3-二甲胺丙基）草酰胺(H3pdpo)为桥联配体，合成出五个双核金属配合物，得到其中两种配合物的单晶[Cu2(dmpb)(phendione)(H2O)]ClO4·H2O(1)和[Cu2(pdpo)(phendione)(H2O)] ClO4· H2O(4)，并通过X-射线单晶衍射等手段确定其结构。用其它结构分析方法推测另外3种金属配合物与1，4类似。
　　二、配合物与DNA相互作用研究:本文采用了紫外-可见吸收光谱法、荧光光谱法、粘度法、电化学法研究了配合物1-5与鲱鱼鱼精DNA(HS-DNA)的相互作用。实验结果表明，五种配合物与DNA的作用模式均为插入作用。端基配体、桥联配体以及金属离子等均会影响与DNA结合强度的大小。
　　三、配合物与BSA相互作用研究:本文采用紫外，可见吸收光谱法、荧光光谱法来研究金属配合物1-5与牛血清白蛋白(BSA)的作用强度。结果表明，配合物与BSA作用均为静态猝灭，配合物与BSA作用只有一个结合位点，推测为BSA表面的亲水性残基Trp-134。
　　四、配合物抗肿瘤活性研究:采用SRB法探究了配合物1-5对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)两种肿瘤细胞株的不同抑制能力。发现配合物对这两种肿瘤细胞株均有不同程度的抑制作用。其半数抑制浓度IC50均在30μM/L范围以内，且DNA键合能力与其体外抗肿瘤活性存在相关性，表明化合物的抗肿瘤活性作用靶点可能为DNA。
　　本论文在前期实验室研究的基础上开展的，丰富了草酰胺桥联金属配合物的研究，为寻找低度、高效的抗肿瘤药物和进一步深入研究不同种类配合物的构-效关系提供了有价值的参考信息。

目录

声明

摘要

第一章 前言

1 草酰胺桥联配体及配合物的研究

1．1 对称草酰胺桥联配体及配合物

1．2 不对称草酰胺桥联配体及配合物

2 1，10-邻菲罗啉及其衍生物的研究

2．1 1，10-邻菲罗啉

2．2 1，10-菲罗啉-5，6二酮

3 铜、镍元素及其配合物的药用概述

4 金属配合物与DNA的相互作用

4．1 金属配合物与DNA的作用方式

4．2 金属配合物与DNA作用的研究方法

5 金属配合物与蛋白质的相互作用

6 本论文主要内容

第二章 N-(2-羧基苯基)-N’-(3-二甲胺丙基)草酰胺和N-(2-羟基苯基)-N’-(3-二甲胺丙基)草酰胺桥联双核配合物的合成以及结构表征

1 试剂与仪器

2 配体及配合物的合成

2．1 端基配体phendione的合成

2．2 N-(2-羧基苯基)-N’-(3-二甲胺丙基)草酰胺配体(H3dmpb)及其配合物的合成

2．3 N-(2-羟基苯基)-N’-(3-二甲胺丙基)草酰胺配体(H3pdpo)及其配合物的合成

3 结构表征

3．1 配体及配合物的红外及质谱表征

3．2 配合物的晶体结构

4 小结

第三章 草酰胺桥联双核Cu、Ni金属配合物与DNA、BSA键合活性研究

1 实验试剂及仪器

2 配合物与DNA相互作用研究

2．1 紫外光谱法

2．2 荧光光谱法

2．3 粘度法

2．4 电化学法

3．配合物与BSA相互作用研究

3．1 荧光光谱法

3．2 紫外吸收光谱法

4 结果讨论

4．1 配合物与DNA作用研究

4．2 配合物与BSA作用研究

5 小结

第四章 草酰胺桥联双核Cu、Ni金属配合物的抗肿瘤活性研究

1 实验部分

1．1 实验仪器和试剂

1．2 实验方法

2 结果与讨论

2．1 实验结果

2．2 讨论

3 小结

参考文献

结论和创新点

附录

致谢

个人简历

撰写及发表的学术论文