滋肾活络方干预醛固酮逃逸对自发性高血压大鼠左室肥厚的影响及机制研究

摘要

目的：观察滋肾活络方干预醛固酮逃逸对培哚普利逆转高血压左室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）疗效的影响，探讨其可能分子机制。 方法：16周龄自发性高血压大鼠（SHR）24只，随机分为生理盐水组、培哚普利组和滋肾活络方组，另设同周龄WKY对照组（n=8）。培哚普利组上午给予培哚普利混悬液（1mg/kg·d），下午给予等容量生理盐水；滋肾活络方组上午给予培哚普利混悬液（1mg/kg·d），下午给予滋肾活络方（12.7g/kg·d）；生理盐水组和WKY对照组给予等容量生理盐水，上下午各一次。各组均按1ml/100g体质量体积灌胃给药，连续12周。给药0、4、8、12周末，尾动脉测压法测量大鼠收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和平均动脉压（MBP）；ELISA法测定血清醛固酮水平；第12周末RM6240生物信号采集系统观察血流动力学变化；腹主动脉取血，ELISA法检测Ⅰ型前胶原羧基端前肽（PICP）、Ⅰ型胶原羧基末端交联肽（ICTP）浓度，计算PICP/ICTP值；分离左心室，测量计算左室质量指数（LVMI）；碱水解法检测心肌组织羟脯胺酸（Hyp）含量；HE染色观察大鼠心肌组织形态学变化；Co-IP分别检测胞浆盐皮质激素受体（MR）与striatin及小窝蛋白1（Cav-1）的相互作用；Western-blot法检测心肌pEGFR、pERK1/2蛋白表达。 结果：（1）给药前/后各时间点，生理盐水组大鼠SBP、DBP、MBP水平均显著高于WKY对照组（P＜0.05）。给药4周后，与生理盐水组相比，培哚普利组大鼠SBP水平显著降低（P＜0.05）；滋肾活络方组大鼠SBP、DBP、MBP水平显著降低（P＜0.05）；与培哚普利组比较，滋肾活络方组大鼠DBP、MBP水平均显著降低（P＜0.05）。给药8周后，与生理盐水组相比，培哚普利组和滋肾活络方组大鼠SBP、DBP、MBP水平显著降低（P＜0.05）；与培哚普利组比较，滋肾活络方组大鼠SBP、DBP、MBP水平显著降低（P＜0.05）。给药12周后，与生理盐水组比较，培哚普利组和滋肾活络方组SBP、DBP、MBP水平显著降低（P＜0.05）；与培哚普利组比较，滋肾活络方组大鼠DBP、MBP水平显著降低（P＜0.05）。（2）给药前/后各时间点，生理盐水组大鼠血清醛固酮水平显著高于WKY对照组（P＜0.05）。给药4周、8周后，与生理盐水组相比，培哚普利组和滋肾活络方组大鼠血清醛固酮水平显著降低（P＜0.05）。给药12周后，与生理盐水组和培哚普利组相比，滋肾活络方组大鼠血清醛固酮水平显著降低（P＜0.05）。（3）血流动力学检测显示，生理盐水组大鼠+dp/dtmax显著低于WKY对照组，LVDP、-dp/dtmax显著高于WKY对照组（P＜0.05）；与生理盐水组和培哚普利组比较，滋肾活络方组大鼠+dp/dtmax显著升高，LVDP、-dp/dtmax显著降低（P＜0.05）。（4）生理盐水组大鼠BW低于WKY对照组，LVMI显著高于WKY对照组（P＜0.05）；与生理盐水组相比，培哚普利组和滋肾活络方组LVM、LVMI均显著减低（P＜0.05）；与培哚普利组相比，滋肾活络方组大鼠LVMI显著降低（P＜0.05）。（5）生理盐水组Hyp、PICP、PICP/ICTP均显著高于WKY对照组，ICTP显著低于WKY对照组（P＜0.05）；与生理盐水组比较，滋肾活络方组大鼠Hyp、PICP、PICP/ICTP显著降低（P＜0.05）。（6）左室乳头肌部位横截面HE染色显示，与WKY对照组比较，生理盐水组大鼠室壁较厚，心肌细胞排列疏松，间隙扩大。左室局部心肌纵切面HE染色显示，WKY对照组大鼠心肌细胞排列整齐、致密、结构清晰，细胞核大小均一，胞质染色均匀；生理盐水组大鼠心肌细胞肥大、扭曲、排列紊乱、细胞核大小不规则，可见大量心肌纤维断裂，心肌细胞间隙明显扩大。各用药组上述病变减轻，以滋肾活络方组改善最为明显。（7）Co-IP结果显示滋肾活络方组MR与Cav-1的免疫共沉淀显著高于生理盐水组和培哚普利组，MR与striatin的免疫共沉淀显著低于生理盐水组和培哚普利组（P＜0.05）。（8）与生理盐水组和培哚普利组比较，滋肾活络方组大鼠心肌组织pERK1/2、pEGFR蛋白表达显著降低（P＜0.05）。 结论：（1）滋肾活络方联用培哚普利对SHR有较好降压作用，降压效果优于培哚普利单用。（2）滋肾活络方联用培哚普利能显著降低SHR LVMI、改善心功能、减轻心肌组织病理损伤，效果优于培哚普利单用。（3）滋肾活络方联用培哚普利可降低SHR心肌组织Hyp含量，抑制心肌细胞外间质胶原沉积，改善心肌纤维化。（4）长期培哚普利治疗可出现醛固酮逃逸现象，滋肾活络方具有一定克服醛固酮逃逸作用，这可能是其逆转左室肥厚疗效优于培哚普利的主要原因。（5）滋肾活络方干预醛固酮逃逸可能与影响MR的膜转位和定位，调控其下游EGFR/ERK信号通路有关。

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