通心络稳定兔易损斑块的分子机制研究

摘要

背景易损斑块破裂、出血导致的血栓形成是急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)发生的主要病理基础[1]。大量研究证实，60-70％的ACS是由易损斑块破裂继发冠状动脉血栓引起的。因此，增强斑块稳定性对于预防ACS的发生具有十分重要的意义。最近研究发现，血凝集素样氧化低密度脂蛋白受体(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1)可以通过特异性结合氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoorotein，ox-LDL)，介导ox-LDL的作用，增加炎细胞浸润，引起脂质沉着，促进泡沫细胞及动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块形成，加速细胞外基质的降解，进而影响斑块的稳定性[2]。大量基础与临床研究已证实通心络能够有效改善内皮功能，减少脂质沉积，稳定AS斑块，但其对易损斑块中LOX-1及其信号通路的作用尚不明了。 目的： (1)明确通心络稳定AS易损斑块的疗效。(2)明确通心络对AS易损斑块中LOX-1及其信号通路中关键分子的作用。 方法：50只雄性新西兰大白兔随机分为正常对照组12只和AS模型组38只。AS组予球囊拉伤+高脂喂养；10周末，改喂普通饲料，随机分为自然消退组12只，通心络组11只，辛伐他汀组11只，持续药物干预12周；22周末，斑块局部转染Ad5-p53重组载体；24周末，应用蝰蛇毒、组胺触发。于实验开始、10周末、24周末行体表超声及血管内超声检查，并检测血脂及高敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。留取兔腹主动脉标本，行苏木素-伊红染色、油红O染色、天狼猩红染色、Movat五色染色，行RAM11、C1、C3、P53、IOX-1、ICAM-1、MMP-1、MMP-3、MMP-9免疫组化染色；RT-PCR检测血管组织中LOX-1、VCAM-1、MMP-1的mRNA表达水平。 结果：与自然消退组比较，通心络组和辛伐他汀组血清总胆固醇(Trc)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆hs.CRP显著降低(P<0.01)；体表超声显示腹主动脉内中膜厚度(IMT)显著降低(P<0.01)，内一中膜校正回声强度(AⅡc％)(P<0.05，P<0.01)显著升高；血管内超声检测显示斑块面积(PA)、斑块负荷(PB％)均显著降低(P<0.05，P<0.01)。通心络组与辛伐他汀组比较，辛伐他汀组TC(P<0.01)，TG、PA(P<0..05)水平较通心络组降低。病理染色显示自然消退组多为偏心斑块，斑块内存在大量泡沫细胞及胆固醇结晶，可见大量的脂质沉积，纤维帽较薄，胶原纤维含量较少，有时可见破裂、出血、血栓形成；通心络组和辛伐他汀组病变有所减轻，两组间差异无统计学意义。免疫组化显示：与自然消退组比较，通心络组和辛伐他汀组RAMll、P53、NF-κB、ICAM-1、MMP-1、MMP-3、MMP-9表达明显减少，C1、C3含量明显增多，二者表达差异不显著。通心络和辛伐他汀组LOX-1、VCAM-1、MMP-1 mRNA表达明显高于自然消退组(P<0.05或P<0.01)，通心络组略高于辛伐他汀组，二者之间差异无统计学意义(P>0.05)。 结论： (1)通心络通过调节血脂、减轻炎症反应、抑制凋亡、减少细胞外基质降解，能有效稳定易损斑块，且与辛伐他汀疗效相当。(2)通心络影响IOX-1通路中的关键分子是其稳定AS斑块的重要机制。

目录

论文说明：符号说明

声明

前言

1材料和方法

2实验结果

3讨论

4结论

5附表

6附图

7参考文献

致谢

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