ACE2在脑缺血损伤中的作用及灯盏乙素的神经保护作用研究

摘要

缺血性脑血管病（ischemia cerebral vascular disease，ICVD）是严重危害人类健康的疾病，具有发病率、致残率和死亡率高的特点，是中老年人致死和致残的主要疾病。为了对脑缺血损伤进行有的放矢的治疗，世界各国的科研人员对其发病机制进行了广泛的研究，提出了能量代谢障碍、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、毒性氧自由基、炎性反应和损伤等学说，为解释脑缺血的病理生理机制奠定了基础。一些治疗脑缺血的药物如钙通道阻滞药、自由基清除剂、兴奋性氨基酸拮抗剂等应运而生，但迄今尚无理想的治疗药物。因此研究缺血性脑血管病的发生发展机制及寻找有效的治疗药物具有重要的理论价值和应用价值。本课题包括两部分研究内容：1．研究血管紧张素转化酶2（ACE2）在脑缺血损伤中的作用及其调控机制，探讨ACE2表达与脑缺血损伤的关系；2．研究灯盏乙素对缺氧所致PC12细胞凋亡的作用及其机制，探讨灯盏乙素防治脑缺血损伤的潜在应用价值。 一、ACE2在脑缺血损伤中的作用与机制研究 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）是机体重要的体液调节系统，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS的主要活性物质，研究表明，AngⅡ在脑缺血损伤过程中发挥着重要作用，抑制AngⅡ已成为目前治疗缺血性脑血管病的一个重要途径。2000年，研究发现一种新型羧基肽酶血管紧张素转化酶2（ACE2），可将AngⅡ转化为Ang（1-7）。目前认为，ACE2对RAS可能起着负调控作用，其功能主要通过两方面产生，一方面灭活AngⅡ而限制其作用，另一方面生成Ang（1-7），Ang（1-7）具有促进血管舒张、抗生长、抗增殖等作用，可以抵消AngⅡ的作用。由于脑中存在有ACE2和Ang（1-7）的分布，且AngⅡ在脑缺血发病过程中的重要作用已经得到证实，因此，我们推测ACE2可能在脑缺血发病过程中发挥重要的调节作用。本研究利用行为学、形态学、生物化学和分子生物学等方法，从整体动物和体外培养细胞两方面研究ACE2在脑缺血损伤中的作用及机制。 脑缺血缺氧损伤可使ACE2表达增加，AngⅡ可抑制ACE2表达，氯沙坦可通过阻断AT1受体增加ACE2表达而发挥脑缺血保护作用。研究结果将为进一步理解脑缺血损伤的发生机制提供实验依据和理论基础。 二、灯盏乙素对氯化钴诱导PC12细胞凋亡的保护作用研究 ICVD发病机制复杂，但最终都会造成神经细胞的损伤，进而影响患者的预后。研究表明，神经细胞凋亡在ICVD中起着非常重要的作用，而缺氧所致氧化损伤是造成神经细胞凋亡的一个重要因素，因此，寻找新的抗氧化损伤和保护神经细胞的药物成为治疗缺血性脑血管病的研究热点之一。灯盏乙素是灯盏花提取物中的主要有效成分，以往研究表明，灯盏花提取物具有抗氧化作用。为了从细胞水平探讨灯盏乙素对神经细胞凋亡的保护作用，本研究采用氯化钴（CoCl2）作为外源性化学缺氧剂，利用PC12细胞模拟神经细胞反应，建立体外培养的神经细胞凋亡模型，研究神经细胞的凋亡机制并进一步探讨灯盏乙素对神经细胞凋亡的可能保护作用。 灯盏乙素可能通过清除ROS、抑制p38 MAPK磷酸化、上调Bcl-XL表达，进而降低Caspase-3活性，从而保护CoCl2所致PC12细胞凋亡。结果提示，灯盏乙素对缺氧所致神经细胞凋亡具有保护作用，为灯盏乙素治疗相关疾病提供了理论依据和实验基础。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：符号说明

声明

文献综述 血管紧张素转化酶2在中枢神经系统中的研究进展

前 言

实验材料

第一部分　ACE2在脑缺血损伤中的作用与机制研究

实验方法

实验结果

讨论

结论

第二部分　灯盏乙素对氯化钴诱导PC12细胞调亡的保护作用研究

实验方法

实验结果

讨论

结论

附录 图表

参考文献

致 谢

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