肺神经内分泌肿瘤中SSTR2、SSTR5、PR的表达及其与预后的相关性研究

摘要

2004年WHO“肺和胸膜组织学分型”把肺神经内分泌肿瘤分为4类:低度恶性的典型类癌(typical carcinoid,TC),中度恶性的非典型类癌(atypical carcinoid,AC)以及高度恶性的大细胞神经内分泌癌(large cell NE carcinoma,LCNEC)和小细胞癌(small cell lung cancer,SCLC)。据统计,肺神经内分泌肿瘤约占所有肺部恶性肿瘤的20％-25％,其中约90％为高度恶性的LCNEC和SCLC。LCNEC和SCLC一般预后较差,发现时大多已出现淋巴或血行转移,因此,寻求早期、快捷的SCLC诊断方法是目前的研究热点之一。
　　 现已有大量的研究发现肿瘤细胞、血管内皮细胞表达生长抑素受体(Somastostatin receptor,SSTR)。生长抑素受体(Somastostatin Receptors,SSTRs)目前已被证实有5种不同的分子亚型[4]:SSTR1-5。大量的体内外实验已证实生长抑素(Somastostatin,SST)及其类似物(Somatostatin analogue,SSA)通过识别细胞膜SSTR并与其高度特异性和高度亲和力的结合,产生跨膜信号,从而发挥生物效应,直接或间接抑制肿瘤生长。因此SST及其SSA很有可能发展成为一类新的抗肿瘤药物。目前已研制出的SSA有奥曲肽(Octreotide,SMS201-995)、伐普肽(Vapreotide,RC-160)、兰瑞肽(Lanretide,BIM-23014)及司格列肽(Seglitide,MK678)等,其疗效需要临床试验进一步证实。SSTRs在肺小细胞癌组织中的高表达已在很多研究中得到肯定,但在肺类癌及大细胞癌组织的表达少见有大宗试验报道。肺癌组织中已被证实存在孕激素受体(Progesterone Receptor,PR),但目前在肺神经内分泌肿瘤中PR与SSTRs表达的相关性也少有报道。本项研究中我们通过免疫组织化学的方法检测SSTR亚型SSTR2、SSTR5与PR在肺神经内分泌肿瘤组织和癌旁正常肺组织中的表达,探讨其与临床病理因素之间的关系,及两者之间的相关性和预后生存期的随访。为肺神经内分泌肿瘤特别是预后较差的LCNEC和SCLC的靶向治疗提供新的治疗思路。
　　 研究目的:
　　 检测肺神经内分泌肿瘤组织中生长抑素受体SSTR2、SSTR5及激素受体PR的表达情况,探讨它们在肺神经内分泌肿瘤中表达的相关性及其临床意义。
　　 研究对象:
　　 收集山东大学齐鲁医院2005年1月至2008年7月行根治性手术切除并经病理证实的肺神经内分泌肿瘤石蜡标本42例(研究组),另取正常肺组织12例(对照组)。
　　 研究方法:
　　 采用免疫组织化学染色方法(S-P法),观察生长抑素受体SSTR2、SSTR5及激素受体PR在42例肺神经内分泌肿瘤组织、12例正常肺组织中的表达。利用SPSS17.0软件包分析它们在肺神经内分泌肿瘤中的表达及相关性,与肺神经内分泌肿瘤病理因素、预后之间的关系。
　　 研究结果:
　　 切片组织中SSTR2阳性表达呈棕黄色或棕褐色的颗粒状分布,主要定位于细胞浆和细胞膜上,SSTR5表达定位于细胞浆和细胞膜上,PR表达呈棕黄色或棕褐色颗粒状分布,定位于细胞核或全细胞型。
　　 1.12例癌旁肺组织中未发现PR的表达；SSTR2和SSTR5阳性表达率分别为1/12和2/12。
　　 2.42例肺神经内分泌肿瘤组织中,SSTR2蛋白阳性表达30例,占71.4％；SSTR5阳性表达32例,占76.2％。PR阳性表达22例阳性,占52.4％。
　　 3.SSTR2、SSTR5蛋白表达与肺神经内分泌肿瘤的TNM分期及肿瘤类型有密切关系(P<0.05),但与肺神经内分泌肿瘤患者的性别、年龄、吸烟与否、肿瘤大小及淋巴结转移无明显相关(P>0.05)。同组中,PR的表达与肺神经内分泌肿瘤组织类型有密切关系(P<0.05),但与患者的性别、年龄、吸烟与否、肿瘤大小、TNM分期及淋巴结转移无显著差异(P>0.05)。
　　 4.SSTR2表达阳性组的3年生存率为48.50％高于阴性组22.16％Log-rank检验:3.86,两者差异有统计学意义(P<0.05)。SSTR2阴性组的中位生存期为25个月,低于阳性组的中位生存期36个月(P<0.05)。SSTR5表达阳性组的3年生存率为52.91％,高于阴性组28.22％,Log-rank检验:3.81,两者差异有统计学意义(P<0.05)。SSTR5表达阴性组的中位生存期为28个月,低于阳性组的中位生存期38个月(P>0.05)。PR表达阴性组3年生存率为50.44％,高于阳性者32.77％,两者差异无统计学意义(P>0.05)。PR表达阳性组的中位生存期为32个月,阴性组的中位生存期40个月,两者差异无统计学意义(P>0.05)。
　　 5.肺神经内分泌肿瘤中,PR阳性表达与SSTR2、SSTR5的表达均呈正相关性。
　　 研究结论:
　　 肺神经内分泌肿瘤患者SSTR2、SSTR5的表达越高提示其预后越好,生存期越长(P<0.05)。SSTR2A、SSTR5蛋白表达与PR的表达呈正相关关系。

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结果

讨论

结论

附图

附表

参考文献

综述

参考文献

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