脑电信号复杂度及全局域同步化在评价阿尔茨海默病认知障碍中的作用研究

摘要

随着社会的进步，人口老龄化已经日益严峻。阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease，AD)是老年群体中最为常见也是严重威胁老年人生活质量的疾病之一。阿尔茨海默病协会2011年统计调查得出:年龄高于70岁的老年人超过70％都患有不同程度的痴呆症。有研究表明AD的发病率随着年龄的增长呈指数增加，年龄超过65岁后患AD疾病的几率每5年增加一倍。近年来随着对AD疾病在基因学、病理学及其临床影像学方面的研究，关于AD诊断学的标准也越来越受关注。一个可靠的诊断方法能为AD患者提供坚实的辅导基础、定护理计划并能够开展对症治疗。同样，快速准确的诊断方法有助于排除有类似于认知障碍的患者患有AD疾病的可能性，并能够为该类患者提供了巨大的援助，考虑其他类型的疾病如抑郁症等，有时也可为治疗提供有效依据。脑电图(EEG)对于研究AD患者的认知功能是一种较好的手段。
　　脑电图记录的脑电信号是伴随人体神经生理电信号的曲线，随时记录着人体大脑在神经系统电活动中感知、认知、思维的执行行为，包含着丰富的生物电信息并且对于研究认知功能来讲是一种十分方便可行的手段。与基因检测和病理学检测以及临床影像学的各项检查相比，脑电图的优点是可以长期监测、操作快速方便、时间分辨率高而且价格便宜等，非常适合广泛的应用于临床筛查诊断。在以往的临床应用中，临床医生仍用肉眼识别并凭借经验性判断和感性认识来给出脑电信号判断结论。脑电图对于AD疾病的的临床诊断和预后评估并没有真正发挥出其原应有的作用。关于脑电图电信号的产生机制在目前仍然处于研究阶段。在脑内存在着大量神经元活动的信息，这些神经元在特定的组织内以不同形式参与着脑内的活动，脑电图是将分布于不同脑区的不同种类的神经细胞的电活动通过不同的电导方式收集并汇总到记录仪器中，脑电信号是一种高密度高复杂度的电信号。其主要的特点是脑电信号是多分辨性、多尺度的非线性电信号。人脑的神经电信号是自然界中最复杂的非线性神经信号，这种高度复杂的非线性的电信号是导致脑电信号无法被预测的基本原因。在自然界中，自然科学的任何理论和方法都无法完整而精确地模拟出人体神经网络系统的电生理活动，而脑电图正是这种工具能够客观的记录了脑电活动的过程，因而脑电图是研究脑内神经系统的各项生理功能以及病理过程的方便有力的工具之一。正是由于人脑内的神经系统高度发达以及其非线性的特点将必然导致人体内神经系统脑电图信号的多尺度性。人体内神经系统的脑电信号多尺度主要是指脑电图包含多种尺度的标准，有时候脑电图时间尺度很小，可以达到很小的数量级例如毫秒，而有时候尺度却很大。另外脑电图的多尺度还意味着人体神经电生理信号可以与人体神经系统多种空间解剖结构尺度的大小有关，小的范围可以与神经元上的突触有关，而大的尺度可能涉及大脑及其特定功能区域。
　　在解决脑电图的多尺度性问题时，并不是“傅立叶”线性多频率波叠加理论可以完全解决的，这种极端复杂的非线性曲线所有的特点造成其脑电图多尺度的自由度是无限多的。另外人体内脑电信号还具备多分辨性，所谓多分辨性主要指脑电信号的瞬时相对幅值差别很大，在人体脑内的自发脑皮质电信号活动的电压一般比诱发电位高几个数量级，而这种差别本身在脑电图记录仪器上是不容易被觉察的，因而需要从脑电信号中提取诱发电位的信号并采用特殊的方法来进行信号分析。在脑电图的记录过程中脑电信号的瞬时幅值和演变过程在极短的时间内差别巨大，因此要采用特殊的方法进行处理和分析。同时也正是这些瞬息万变的电信号包含了人体脑内千变万化的生理活动信息。脑电图在诊断AD患者认知障碍中已被用来作为一种辅助手段，在评价与认知功能缺损患者的诊断中尤为重要。除了视觉脑电图分析外，应用数值表示的“数字脑电图”开展了脑电图的定量分析领域，其中脑电频段功率和连贯性分析最为常用。脑电图波段功率分析计算以及各种频段的功率活动范围构成了脑电活动。在脑电图分析中的连贯性及相对于其脑电活动的两个区域之间的关系评估，使得脑电信号可以评估两个区域之间的连接。这种分析反映了神经网络在皮质功能之间的互动。但是，在临床应用中对于脑电信号的分析并没有定量和标准的判断依据，仅依靠医生的临床经验及观察，使脑电图在AD的诊断和病情评估中没有充分体现出其应有的重要作用。
　　大脑是一个非因果、时变、非线性的复杂有源系统，EEG信号和大脑神经元的活动均具有非线性动力学特点，因此，在评定EEG信号的动力学结构时，传统线性分析方法已经难以准确评定EEG信号的动力学结构，这就没法揭示大脑活动的本质特征。而非线性动力学的分析方法可以对EEG信号进行有效的提取和分析，这为更深入地研究大脑活动的过程及特征开辟了新的途径。观测脑电信号复杂度和全局域同步化(GFS)变化均属于非线性的EEG信号分析方法。
　　本研究先采用Lempel和ZIV提出的二值法来计算脑电信号的复杂度，对处理得到的数据进行各导联脑电信号Lemple-Zie复杂度计算，分析比较各组之间脑电复杂度特点。研究对象均具有明确的病理、生理背景，能够将所得的LZC值与被试的病理生理基础相联系，得出相对客观、可信的结论。
　　本研究还对脑电信号频域进行了全局域同步化计算来分析其功能同步性，脑电图全局域同步化是一种新应用的脑电信号分析方法，它可与衡量功能频域的脑电图产生的数据同步。采用新的数学分析方法对脑电信号进行定量分析，提取有价值的客观定量信息和参数，对于AD的诊断、病情评估及电生理机制的研究具有重要意义。脑电资料采自37位AD患者和37位同龄健康老年人。计算脑电图频段的GFS值，包括delta，theta，alpha, beta1，beta2，beta3，gamma及全频段。MoCA和CDR被用于评价AD病人的症状严重程度，应用相关分析、聚类分析和一致性分析来评价GFS值和AD患者MoCA评分二者的关系。AD患者beta1、beta2，、beta3和全频段的GFS值较健康老年人降低，并且所有观察者的GFS-值均与MoCA评分和CDR得分有较好的相关性。GFS值在3个beta频段和全频段与MoCA评分有明显的相关性，在delta频段与CDR评分相关性较好。k均值聚类计算显示GFS值和MoCA评分有较好的一致性。
　　目的:本研究以不同认知障碍的AD患者与健康老年人为研究对象，通过脑电图非线性分析比较并研究不同认知程度的AD患者与正常老年对照组相比的脑电图信号的特点。对处理得到的数据进行各导联脑电信号Lemple-Zie复杂度计算，分析比较各组之间脑电复杂度特点。通过对脑电图全局域同步化，采用新的数学分析方法对脑电信号进行定量分析，提取有价值的客观定量信息和参数，对于AD的诊断、病情评估及电生理机制的研究具有重要意义，本研究还探索了GFS值的检测在AD患者的认知功能下降的严重程度测量中的作用及其临床意义。在此基础上本研究目的在于构建简便并确切的脑电信号评价方法，为临床阿尔茨海默病患者认知功能障碍早期诊断及病程评估提供客观指标。
　　方法:本研究在AD患者中选取不同认知程度的患者37例并同时选取37名年龄匹配的健康人作为对照。受试者在安静环境下闭目进行脑电图(Electroencephalogram，EEG)检测，检测时间为3分钟，然后选择基线平稳的脑电信号在MATLAB7.0软件平台上分析比较各组之问脑电复杂度特点。根据脑电图频段包括δ，θ，α，β1，β2，β3，γ，和全频段来计算GFS值。通过蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和临床认知障碍评定量表(CDR)对AD患者认知状况的严重程度进行评估。通过关联分析，聚类分析和一致性分析三种分析方法来比较分析GFS值和MoCA评分在AD患者与健康人之间的区别。
　　结果:AD患者与正常老年组脑电信号的LZC值相比较结果显示，正常老年组各导联的LZC值明显高于AD组各导联的LZC值。AD患者组的LZC值在各个导联处均明显低于正常老年组，包括左脑半球各导联的LZC平均值;右脑半球各导联的LZC平均值;左额区的FP1和F3导联平均值;右额区的FP2和F4导联平均值;左右颞区的F7、T3、T5、F8、T4、T6各导联的LZC平均值。观察各导联的LZC值发现在左右前颞区F7、F8导联，左右中颞区T3、T4导联，左右额区F3、F4导联和C3、P3导联的LZC值在AD患者和正常老年对照组中均有明显的下降。计算LZC值降幅的公式为:下降百分比=LZC值（正常老年组各导联）-LZC值(AD组各导联)/LZC值（正常老年组各导联），经计算统计得出各导联均有明显下降，其中T6导联下降幅度最小为17.2％。分析AD组脑电图各导联LZC值发现，FP1、FP2、F7、F8导联即前额区和前颞区的LZC值与其他各导联相比明显降低，其减低差异具有显著的统计学意义p＜0.05;另外，在分析AD组患者的大脑半球脑电图信号LZC值发现，左右大脑半球并无差异(p＞0.05），p值为0.381大于0.05;同样的比较AD组患者左右侧额区的脑电图电信号复杂度LZC结果显示左右侧额区的LZC值并无统计学差异(p＞0.05），p值为0.139大于0.05;与此不同的是在右侧颞区的LZC值明显高于左侧颞区，p值为0.029，有显著的统计学意义p＜0.05。在AD组患者的左右脑区脑电图电信号复杂度LZC值降幅分析中发现，右侧脑区的降幅明显低于左侧脑区（右侧脑半球，右侧额区和右侧颞区），有显著统计学差异，p＜0.05。检测GFS值和MoCA评估分数之间的相关性，用以反映二者之间的关系以及AD患者认知障碍的严重程度。在所有受试者中(AD患者和正常老年健康个体，n=74)。认知障碍MoCA评分与GFS值α，β1，β2，β3，全波段呈正相关。所有受试者中（AD患者和正常老年健康个体，n=74）的认知障碍CDR分数与GFS值α，β1，β2，β3，全波段呈负相关。对于AD患者组(n=37)，GFS值与MoCA评分呈正相关，与CDR认知障碍评分呈负相关。本研究中采用聚类分析主要用来区分AD-MCI和AD-SCI的AD患者之间的差异。研究中AD患者GFS值（β1，β2和β3）产生三维图，37例AD患者的beta值映射在这3个通道生成三维脑电图。结果表明，总22例AD-SCI患者（24例AD患者的MoCA评分得分少于14）的测试带分布在区间Ⅰ(0.35-0.47)和12例AD-MCI患者评估分布在区间Ⅱ（0.50-0.59）。本研究中采用特定的收敛区间，Ⅰ和Ⅱ与MoCA评分相比得到聚类分析结果。22例AD-SCI患者GSF值与MoCA的得分一致，灵敏度为91.7％(22/24)。12例AD-MCI患者GSF值与MoCA的得分一致，灵敏度为92.3％。对于AD患者GFS值和MoCA认知障碍评估方法的一致性值是.913(κ=0.913，P＜0.001)。通过配对x2检验我们发现通过GFS值评价AD患者的严重性与MoCA评分的方法之间没有显著差异。与健康对照组相比，AD患者的β1，β2，β3，和全频段的GFS值较低。AD患者组与健康对照组两组之间的GFS值与MoCA评分在β3导联和全导联之间呈正相关。
　　结论:本研究通过对AD患者及正常老年对照组自发脑电信号的多尺度定量分析得到结果表明，AD患者组的LZC值在各个导联处均明显低于正常老年组，AD患者与正常健康人相比GFS明显降低。GFS值也与MoCA评分呈正相关和CDR得分呈负相关。目前的结果表明，脑电图电信号复杂度LZC值可以用于区分AD患者和健康老年人，GFS可以作为指标用来判断AD患者认知下降或损害的程度。脑电图的GFS法可以很好的区分开AD患者中的AD-MCI和AD-SCI，适合于临床应用。

目录

声明

摘要

英文缩写说明

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

附表

附图

综述

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文

学位论文评阅及答辩情况表

外文论文