血清TIE水平与冠状动脉粥样硬化病变严重程度的关系及临床意义

摘要

背景：由动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)所导致的冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease，CAD)是全球非传染性疾病死亡的重要原因。CAD是指于冠状动脉中形成的AS斑块造成血管管腔狭窄和斑块破裂引发的急性血栓导致管腔阻塞，使心肌的血氧供需失衡，致使心肌细胞缺血缺氧所发生的心脏病。对于CAD病情严重程度的评估包括临床分型、GRACE风险分层、病变血管数目及Gensini冠状动脉评分系统等多种分类方法。在AS及CAD的发病机制中，由AS病理内环境和内皮生长因子所介导的血管生成起到重要的作用:斑块内毛细血管新生不仅可以促进AS斑块增长，还能增加斑块的易损性;而侧支血管的生成则可以代偿性地对缺血心肌进行保护。具有免疫球蛋白样及表皮生长因子样结构域的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine kinasewith immunoglobulin-like and epidermal growth factor-like domains, TIE)是一类血管新生相关因子，包括TIE-1和TIE-2两个家族成员。它们主要存在于内皮细胞表面，均可在炎性因子的刺激下，通过蛋白酶的介导脱落一部分游离片段(soluble TIE，sTIE)至循环血液中。TIE家族的促血管新生作用不仅参与伤口愈合等生理过程，还可以发生在AS、肿瘤增殖、自身免疫性疾病和慢性肾病等病理过程中。关于TIE-1在CAD方面的研究相对较少。TIE-2在CAD发生、发展中是否起到作用，学界的观点并不一致，并且几乎所有研究都着重关注TIE-2与心肌梗死(myocardial infarction，MI)的关系。就我们所知，自临床样本中测定sTIE-1浓度与CAD的关系;以及采用其他评估CAD严重程度的方法，研究sTIE-2浓度与CAD病变的关系，目前国际上均未有报道。
　　目的：采用多种评估CAD的方法，研究血清TIE家族水平与CAD病变严重程度的关系，并探讨其临床意义。
　　方法：收集自2014年9月29日至2015年1月7于山东大学齐鲁医院住院并行选择性冠状动脉造影(coronary artery angiography，CAG)的患者共134名，采集患者基本资料信息，记录CAG结果。用酶联免疫吸附测定法(enzyme-linkedimmunosorbent assay，ELISA)测定患者血清中TIE家族的浓度。分别采用临床分型、GRACE风险分层、病变血管数目及Gensini冠状动脉评分系统等多种评估CAD的方法对患者进行分组，在每一种方法中分别研究血清TIE家族浓度与CAD病变严重程度的关系。所有数据均采用IBM SPSS19.0.0统计软件进行分析处理，多组数值变量间的比较采用单因素方差分析(analysis of variance，ANOVA)法，多组分类变量间的比较采用交叉表分析及卡方检验。显著性水平（P值）＜0.05视为有统计学差异。
　　结果：⑴在所有134例血清样品中，有132例样品无法测得相应的sTIE-1水平，浓度均低于所用sTIE-1的ELISA试剂盒的检测最低阈值(0.6ng/mL)。所有134例血清样品均测得相应的sTIE-2浓度，且经Kolmogorov-Smirnov检验符合正态分布（P=0.068，＞0.05）。在本研究群体中，sTIE-2浓度平均值为15.08±9.68ng/mL，中位数为13.73ng/mL，全距为44.44ng/mL，四分位数间距为14.05ng/mL。⑵根据测得的血清sTIE-2浓度，从低到高将所有样本分为3组:T1组、T2组和T3组。对各个基本资料项目进行组间比较，发现除血K+浓度外(P=0.049，＜0.05)，其余项目如性别构成、年龄、血压、各项病史、血常规、血生化及用药史等在三组间无统计学差异。⑶根据临床类型，将所有患者分为AS组、UA组和AMI组，血清sTIE-2浓度在三组间无统计学差异（P=0.260，＞0.05）。⑷根据GRACE风险分层，将101例ACS患者分为低危组、中危组和高危组，血清sTIE-2浓度在三组间无统计学差异(P=0.634，＞0.05)。⑸根据病变血管数目，将所有患者分为0支组、1支组、2支组和多支组，血清sTIE-2浓度在四组间无统计学差异（P=0.390，＞0.05）。⑹根据Gensini冠状动脉评分系统，将所有患者分为无或轻度狭窄组、中度狭窄组和重度狭窄组，血清sTIE-2浓度在三组间有显著性差异(P=0.017，＜0.05)。其中，中度狭窄组的血清sTIE-2浓度明显高于无或轻度狭窄组(P=0.007，＜0.05)，重度狭窄组的血清sTIE-2浓度也同样高于无或轻度狭窄组(P=0.028，＜0.05)。
　　结论：①sTIff-1在外周循环血液中存在的含量极低，且可能与CAD的发生、发展并不相关；②sTIE-2与AS斑块破裂所导致的急性心血管事件及ACS患者危险分层无关；③采用Gensini冠状动脉评分系统对CAD患者进行病变严重程度的评分，sTIE-2水平与AS斑块病变的严重程度相关。因此，sTIE-2或许可以作为评估CAD患者病情、选用检查及治疗方案（是否行有创操作）、预测患者预后的生物标志物。

目录

声明

摘要

符号说明

1 前言

2 材料与方法

2．1 研究对象

2．2 实验仪器与设备

2．3 实验试剂

2．4 选择性CAG检查

2．5 血样本的采集、检测和保存

2．6 ELISA检测血清中sTIE家族的水平

2．7 样本分组

2．8 统计学分析

3 结果

3．1 入选患者基本情况

3．2 血清sTIE-1的检测结果

3．3 血清sTIE-2的检测结果及统计学描述

3．4 根据血清sTIE-2浓度分组，患者基本资料项目的组间比较

3．5 根据临床类型分组

3．6 根据危险层次分组

3．7 根据病变范围分组

3．8 根据冠状动脉病变严重程度分组

4 讨论

4．1 CAD的发生机制及相关生物标志物

4．2 TIE家族与CAD的关系

4．3 sTIE-2与GRACE评分的关系

4．4 sTIE-2与CAG结果的关系研究

4．5 创新型和局限性

5 结论

附表

附图

参考文献

致谢