KIBRA基因多态性、社会心理因素及端粒在抑郁症中的研究

摘要

抑郁症是临床上最常见的精神疾病之一，是一类以普遍性、持续性抑郁心境为主要特点的精神障碍，并伴有显著影响患者功能实现的躯体和认知功能的改变。同时，抑郁症又是一种严重的可复发精神障碍，可以导致患者社会功能减退，生活质量降低，增加病死率。目前，抑郁障碍是世界范围内疾病致残的第二大因素。预计至2030年，抑郁障碍造成的疾病负担将位列第二，仅次于艾滋病。因此对抑郁症的研究具有巨大的公共卫生学意义和社会意义。抑郁症的诊断主要通过对患者访谈和临床观察;尚无有效的生理或生化指标可以用于辅助诊断。值得注意的是，目前临床使用的一线抗抑郁药(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，SSRI)仅对50％的抑郁症患者有效，同时没有很好的实验室指标可用于监测用药反应和疗效预测。迄今为止，学术界有多种假说试图对抑郁症的病因作出解释，但每种假说仅能解释抑郁症的部分病理生理过程及原因，抑郁症仍然是病因未明的复杂疾病。鉴于此，抑郁症是当今社会面临的巨大健康挑战，需要更多的科研投入。
　　认知功能障碍是用于抑郁症诊断的一个重要特征，与重症抑郁所造成的功能损伤密切相关。研究表明，抑郁症患者的神经认知功能障碍表现在多个方面，其中包括执行功能、注意力和注意力转换、记忆、视空间处理和精神运动功能等。认知功能的障碍先于抑郁症诊断而出现;值得注意的是，在抑郁症状缓解后认知功能的障碍仍然存在。并且，随着抑郁症的复发次数增多，认知功能将逐步减退。鉴于认知功能障碍在抑郁症所导致的持久性功能损害中所起的重要作用，抑郁症认知功能障碍获得了越来越多的研究关注;另外，认知功能障碍也被建议作为发展抑郁症新疗法的靶点。KIBRA蛋白由KIBRA基因编码，与突触可塑性和记忆的维持有关。KIBRA单核苷酸多态性位点rs17070145和情景记忆之间的关联在不同健康人群中被反复验证。本研究首次在重症抑郁中研究这一关联。
　　抑郁症之所以造成很高的疾病负担，另一个原因是抑郁症往往与许多躯体疾病共患，尤其是与衰老有关的躯体疾病，如心血管疾病、糖尿病和痴呆等。与单独罹患抑郁或躯体疾病相比，这种共患状态会大大增加死亡率和医疗成本，造成更严重的功能障碍。同时有研究认为，抑郁症本身就是一种加速衰老的疾病。近年来，端粒的生理学研究成为精神病领域的一大研究热点。端粒是位于真核细胞染色体末端的DNA-蛋白质复合物，具有保护遗传物质的稳定性和控制细胞分裂周期的作用;随着每一次细胞分裂，端粒逐步缩短。因此端粒常被作为细胞衰老的生物学标记物，越来越多的研究将伴随衰老而升高的发病率和死亡率与端粒的缩短联系起来。鉴于与衰老有关的躯体疾病与抑郁症的共患现象以及抑郁症本身伴随加速衰老的现象，近年来有关端粒长度(TL)和端粒酶活性在抑郁症中的研究很多，但结论并不一致。通过阅读已发表文献发现，在抑郁与端粒长度的关系研究中，鲜有涉及被试所经历的环境应激。由于抑郁症患者经历的慢性应激水平总是高于健康对照，而增高的慢性应激已被证实可以导致端粒的加速缩短，因此现有研究很可能高估了抑郁与加速的端粒耗损之间的关系。此外，抑郁状态与端粒长度的关系还有可能受到心理社会因素的影响。
　　目的：
　　本论文的第一部分针对认知功能相关基因KIBRA单核苷酸多态性(SNP)在抑郁症人群中进行了研究，以期为寻找抑郁症的生物学标记物增加新证据。在本论文的第二部分，我们利用路径分析检验了应激、抑郁状态与端粒长度之间的关系;并进一步验证社会互动与应对策略在应激-抑郁状态-端粒长度这一关系路径中的潜在中介作用。
　　方法：
　　本论文两部分研究的被试均来自瑞典心理健康、工作及人际关系队列研究（Psykiskh(a)lsa, Arbete，RelaTioner，PART）。PART是一个基于瑞典首都斯德哥尔摩人群的纵向研究。研究内容主要包括斯德哥尔摩人口的心理健康，工作情况和人际关系。研究形式主要包括问卷调查和生物学样本的采集和分析。流行病学资料迄今为止已经进行了三期数据收集:第一期于1998-2000年，第二期于2001-2003年，第三期于2010-2011年完成。在完成第一期问卷调查的被试中随机抽取一部分，由一名经验丰富的精神科医生和一名心理学家使用神经精神临床评估量表(SCAN)进行验证性诊断，并按要求完成神经心理测验。本研究涉及的DNA样本均提取自唾液，唾液样本收集于第二期调查完成后的第四年。被试的抑郁状况利用重症抑郁症筛查条目(MDI)评定;该量表的诊断效度在临床样本和门诊病例中得到了反复验证，对诊断抑郁症有很高的敏感性和特异性，可以用于抑郁的DSM-Ⅳ诊断。
　　研究一涉及符合重症抑郁诊断的被试338人和健康对照组1776人。所有研究对象的rs17070145基因型由Taqman等位基因检测技术测得。认知功能通过自评条目和认知功能测验进行评估，认知功能测验仅在包含105名抑郁症患者的子样本中完成，涉及认知功能四个方面的内容:情景记忆，音位流畅性，精神运动速度以及执行功能。
　　基于以往研究，本论文研究二的研究对象仅包含在唾液收集时年龄在60岁及以下的被试。其中包括提供了唾液样本并且符合年龄限制的全部抑郁组被试。由于对照组样本量较大，我们仅在对照组中随机抽取了一个子样本进行了端粒长度的测量，使其在年龄和性别构成上与抑郁组匹配。本研究通过端粒重复序列拷贝数与单拷贝基因拷贝数的比值计算出相对端粒长度，实验测量通过实时定量PCR技术实现。最终测得337名抑郁症被试与574名健康对照的唾液DNA端粒长度。研究所涉及的心理社会数据均采用第一期及第二期数据的平均值表示。与端粒长度有关的潜在混杂因素均来自与唾液采集时间间隔较短的第二期数据调查。根据以往研究建立理论模型并应用路径分析分别在男性和女性中加以验证。
　　结果：
　　本论文的第一部分，在抑郁症个体中，我们检测了注意力集中困难自评得分和抑郁的两大核心症状（沮丧和兴趣缺失）与KIBRA rs17070145基因型的关系。C等位基因（TC和CC）携带者报告的注意困难症状较TT纯合子携带者轻(F(1，338)=3.91，η2=0.012，p=0.049)。rs17070145多态性与抑郁症的两大核心症状无统计学关联(p＞0.15)。另一方面，与TT纯合子携带者相比，携带至少一条C等位基因的抑郁症个体在认知测验，尤其是线索回忆及音位流畅性任务中的表现更好(F(1，105)=5.10，η2=0.048, p=0.026;F(1,105)=7.37,η2=0.069,p=0.008)。
　　第二部分的研究结果发现，首先，童年期逆境(CA)及成年期负性生活事件(NLE)均与较重的抑郁状态和缩短的端粒长度显著相关。接下来，我们利用模型1，分别在男性及女性中探讨了应激原、抑郁状态以及端粒长度之间的关系。在男性和女性中，童年期逆境和负性生活事件均解释了抑郁状态29％的变异(p=0.001)。在女性中，应激、抑郁和年龄解释了端粒长度2％的变异(p=0.022)。抑郁状态和年龄对端粒长度有显著的直接效应，而童年期逆境和负性生活事件表现出显著的负向间接效应。而男性中直接与间接效应均不显著。将社会互动与应对策略纳入后的模型2分析发现，在女性中得到了与模型1一致的结果，社会互动与应对策略的中介效应不显著;而在男性中，社会整合的可用度、社会依附的可用度以及担忧应对则表现出显著的中介效应，CA、NLE以及抑郁状态均对端粒长度表现出显著的间接效应（indirecteffectCA∶β=-0.061, SE=0.014,p=0.006; indirect effectNLE∶β=-0.044,SE=0.027, p=0.066;indirect effectdep∶β=-0.12,SE=0.043,p=0.002）。
　　结论：
　　研究一的结果表明，位于KIBRA基因中的一个单核苷酸多态性位点rs17070145与成年抑郁症患者的认知功能相关联。具体说来，与携带CC/CT基因型的抑郁症患者相比，TT基因型携带者报告出现更多的注意力集中困难，并且TT基因型携带者在认知功能测验中表现更差。提示我们，具有TT基因型的抑郁症患者，其认知功能的受损程度较重，即使在抑郁症康复后，仍应注重对其认知功能的改善和治疗。但鉴于完成认知心理测验的样本量有限，本研究结果需要在更大的样本中进行验证。
　　在第二部分的研究中，通过路径分析首先理清了童年期逆境及成年期负性生活事件、抑郁状态与端粒长度之间的统计学因果关系。结果表明，慢性应激对个体的抑郁状态有正向预测作用，后者加速了端粒的耗损。在男性群体中，这一关系还受到社会互动及应对策略的中介。研究支持以往的研究结论，即抑郁加速端粒缩短，并且这一效应独立于个体的应激经历而存在。同时，研究结果为改善抑郁症的预后提供了可能的心理干预机制。

目录

声明

摘要

缩略语说明

前言-文献综述

1．什么是抑郁症

2．抑郁症的临床症状及诊断标准

3．抑郁症的病因学研究

3．1 抑郁症的神经解剖学基础

3．2 抑郁症的病因学假说

3．3 遗传与抑郁症

3．4 环境与抑郁症

3．5 遗传与环境的交互作用

3．6 抑郁症的表观遗传学研究

4．抑郁症的共病及预后

5．抑郁症的研究热点：端粒在抑郁症中的研究

研究一：KIBRA基因多态性与认知功能损伤在抑郁症中的研究

1．研究背景

2．材料与方法

2．1 研究对象

2．2 认知功能测验

2．3 基因型测定

2．4 统计分析

3．结果

4．讨论

研究二：应激、抑郁状态与端粒长度的关系：社会互动与应对方式的中介作用

1．研究背景

2．材料与方法

2．1 研究对象

2．2 实验材料

2．3 端粒长度的测定

2．4 社会人口学变量以及可能的混杂因素

2．5 统计分析

3．结果

4．讨论

附表与附图

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文目录

Paper Ⅰ

Paper Ⅱ

已发表论文附录