睡前服用降压药物对高血压患者动态血压影响的meta分析

摘要

研究背景
　　高血压是一个全球性的公共卫生问题。全球高血压发病率在2000年为26.4％，预计到2025年，将上升至29.2％。根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8％。根据世界卫生组织(WHO)数据显示，全球每年死于心血管疾病的人口大约有1700万，占总患病人群的三分之一。其中，全世界每年有940万人死于高血压并发症。至少47％的心脏疾病致死以及54％的脑卒中致死都与血压升高相关。我国目前有2.66亿高血压患者，每年350万人死于心血管病，其中一半与高血压有关;70％的脑卒中和50％心肌梗死发生与高血压有关。在最新的高血压指南中，以不同方法测量所对应的高血压诊断标准以及针对不同合并症的高血压的推荐用药已经明确，但高血压控制达标率仍较低，根据中国门诊高血压患者治疗现状登记研究，单纯高血压患者的达标率为45.9％，伴发冠心病、糖尿病及肾功能不全时达标率降低，达标率分别为31.3％、14.9％和13.2％。未得到控制的高血压会导致靶器官损害及严重的心血管事件，高血压所致的主要的靶器官损害包括:脑出血和脑卒中、视网膜病变、冠心病/心肌梗死、心力衰竭、蛋白尿、肾功能衰竭及血管粥样硬化性改变，包括狭窄和动脉瘤的形成。24小时动态血压监测已成为高血压管理中一个非常有用的工具。它是非侵入性并且易于携带，对高血压的诊断与治疗有着重大意义。与传统诊室血压相比，24小时动态血压可记录白天血压、夜间血压及夜间血压下降幅度，这些血压水平均可以预测心血管风险，因此24小时动态血压可以更准确的诊断高血压，减少高血压误诊率，从多方面评估血压控制情况，在预测心血管疾病发病率及死亡率方面更具优势。
　　血压在时刻改变，对24小时内血压的测量值进行描点连线，会形成一条血压的波动曲线，正常血压波动趋势为勺型。夜间平均血压值已成为预测心脑血管疾病发病率及死亡率最敏感的指标，有数据显示夜间收缩压每增加10mmHg，死亡风险便增加了21％。换言之，与日间血压水平相比，夜间血压下降不明显，或出现非勺型模式，终末器官损害的风险增高，尤其是对于心脏（左心室肥厚、充血性心力衰竭与心肌梗塞）、大脑（中风）以及肾脏（蛋白尿与进展至终末期肾功能衰竭）等，预示着预后不良。
　　研究目的
　　在一些依赖于早晨单一剂量用药或固定剂量联合用药的患者中，血压控制不佳可导致危及生命的后果，并且为达到降压目标需增加药物剂量，因此对高血压的监测和管理是非常重要的。最近的研究证明，在睡前服用至少一种降压药，与清晨服用降压药物相比，可明显降低24小时平均收缩压/舒张压，并且夜间的血压下降尤为显著，从而减少非勺型高血压的出现，尽管如此，也有关于两种不同时间段服药治疗方案使得24小时平均收缩压/舒张压降低幅度近似的文献报道。因此，我们进行这项荟萃分析以研究高血压患者睡前服用降压药物对其动态血压的影响。
　　研究方法
　　中文检索词为:睡前服药、晚上、傍晚、降压药物、降压疗效、服药时间，检索中文数据库中国生物医学文献数据库，英文检索词为:bedtimeadministration, night, evening, antihypertensive drugs, antihypertensiveeffect，检索英文数据库，ISI、Web of Science、Embase、Cochrane、Pubmed，检索时限为建库至2015年10月。文献纳入标准为:1）高血压患者，符合高血压诊断标准，安静休息坐位时上臂肱动脉部位血压，收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg，包括原发和继发性高血压;2）服用降压药物疗程至少8周的随机或非随机实验研究;3）睡前服用一种或一种以上的降压药为干预组，对照组与干预组采用相同的药物及剂量，但服用药物的时间是在清晨。睡前指从下午5点到夜间12点，清晨指从早晨6点到中午12点;4.）以24小时动态血压监测为评价依据，所有病人治疗前后有动态血压监测结果。文献排除标准为:1）不符合纳入标准;2）重复发表的文献;3）只有摘要未能查到全文;4）原始数据未充分提供，且向作者索要无结果。由两名研究员在上述中英文数据库中输入检索词组合，检索相关文献，通过阅读标题和摘要，纳入可能文献，通过仔细阅读全文，对照纳入及排除标准，筛查文献。对所有检索到的文章的参考文献列表进行了复审，以确定漏检的文章。最后2名研究员交叉核对文献，如有分歧可讨论决定或由第三名研究员决定是否纳入分析。对纳入文献提取数据，包括:第一作者，发表年限，研究地点，样本量，患者信息（年龄、性别、高血压类型），干预措施（分组情况、降压药物种类、干预疗程）及设计类型。如果数据资料不完整或信息不明确，我们向通讯作者发电子邮件询问相关问题。统计学分析方法为方差倒数权重法，统计研究间的异质性是用I2统计评估。轻度，中度，重度的异质性为I2值25％、50％和75％。为了得到一个保守的结论，无论I2值，在这项荟萃分析中应用随机效应模型。漏斗图被用来评估存在的发表偏倚。P≤0.05被认为有统计学意义。
　　结果
　　通过检索ISI、Web of Science、Embase、Cochrane、Pubmed及中国生物医学文献数据库，共筛查到287篇文献，其中中文文献35篇，英文文献252篇，排除重复文献52篇，初步筛选纳入235篇文献，通过阅读文献标题及摘要，排除217篇不相关文献。对剩余18篇相关文献的全文进行详细阅读，其中因无法获得或缺乏相关信息排除5篇，研究分组不符合标准排除4篇，来自同一数据库3篇，最终6项研究符合纳入标准。
　　6项研究共纳入1566名高血压患者。纳入的6项研究均为随机对照试验，其中1项为交叉设计，其余5项为平行组研究设计。纳入的6项研究中，3项研究在西班牙、1项在日本、1项在以色列、1项在丹麦。样本量从41到661。干预疗程从8周到5.4年。高血压人群包括原发性或继发性高血压，合并或不合并糖尿病或慢性肾脏病。不同研究降压药物不同。
　　睡前服用降压药组的日间收缩压均值低于晨起服用降压药组，平均多降低日间收缩压1.67mmHg（95％CI-5.23到1.89，P=0.36），差异无统计学意义，漏斗图显示无发表偏倚。睡前服用降压药组的日间舒张压均值低于晨起服用降压药组，平均多降低日间舒张压1.13mmHg（95％CI-4.28到2.03，P=0.48），差异无统计学意义，漏斗图显示无发表偏倚。睡前服用降压药组的夜间收缩压均值低于晨起服用降压药组，平均多降低夜间收缩压6.32mmHg（95％CI-12.01到-0.62，P=0.03)，差异有统计学意义，漏斗图显示无发表偏倚。睡前服用降压药组的夜间舒张压均值低于晨起服用降压药组，平均多降低夜间舒张压3.17mmHg(95％CI-5.49到-0.85，P=0.007)，差异有统计学意义，漏斗图显示无发表偏倚。睡前服用降压药组的24小时收缩压均值低于晨起服用降压药组，平均多降低24小时收缩压2.78mmHg（95％CI-6.02到0.47，P=0.09），差异无统计学意义，漏斗图显示无发表偏倚。睡前服用降压药组的24小时舒张压均值低于晨起服用降压药组，平均多降低24小时舒张压0.36mmHg（95％CI-1.80到1.08，P=0.62），差异无统计学意义，漏斗图显示无发表偏倚。因为在不同研究中纳入人群的血压基线水平不同，所以我们同时又分析了日间和夜间收缩压及舒张压从基线水平下降的幅度。3篇研究纳入meta分析，总计763例高血压患者进入研究，其中睡前服药组（干预组）763例，晨起服药组（对照组）379例。两组日间收缩压和舒张压下降的水平没有统计学差异(P=0.94/0.85)，但是睡前服用降压药组的夜间收缩压和舒张压下降幅度大于晨起服用降压药组，多下降幅度为-4.72/-3.57mmHg(P=0.01/0.05)，差异有统计学意义。
　　结论
　　睡前服用降压药对于降低日间血压以及24小时平均血压而言，与晨间服药效果相近，但可以明显降低夜间血压。动态血压监测是准确诊断高血压及预测预后的重要工具。睡前服用至少一种降压药物，能更好控制夜间血压，有助于恢复正常的血压昼夜节律，对预后也更好。对联合用药的患者，每天一次服药依从性最高，服用降压药物的依从性达80％或更高时，可以增加血压的控制并降低高血压并发症的风险。因此高血压患者，尤其是进行24小时动态血压监测提示有夜间高血压或非勺型高血压的患者，可建议其更改服药时间，睡前一次服药，而不改变药物类型或剂量。

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讨论

结论

附图

附表

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