磁共振动态增强成像预测食管癌同步放化疗疗效的价值及与乏氧、血管生成相关性的研究

摘要

放化疗是食管癌主要的治疗方法之一，但疗效差异明显，提示食管癌个体间可能具有不同的自身特点。目前在食管癌的治疗中尚存在许可不确定之处，如放射治疗靶区的范围、放射治疗的剂量确定、巩固化疗维持周期、非手术食管癌临床疗效判定等。因此，寻找一种无创、经济、准确的方法，在了解肿瘤治疗后形态学变化的基础上，能精确的反映其功能、代谢的变化，以对近期疗效进行客观、量化、准确地评估，为后续临床治疗方案的调整做出准确判断成为当前研究的热点。近年来，功能影像技术进展迅速，在食管癌中尤以正电子发射型计算机断层扫描(Positron Emission Tomograpgy Computerized Tomography，PET-CT)及磁共振弥散加权成像(Diffusion-Weighted Imaging，DWI-MR)发展最为显著，初步显示在良恶性鉴别、靶区确定、疗效预测中具有潜在价值。但仍存在诸多不足之处，如PET-CT SUV值受血糖、呼吸及扫描条件的影响较大，磁共振弥散加权成像受诸如分辨率较低、血液灌注对表观弥散系数(Apparent Diffusion Coefficient，ADC)值影响大、小病灶漏诊、严重图像扭曲变形及平面回波成像(Echo PlanarImaging，EPI)固有的特点使图像产生各种各样的伪影等因素的影响。随着计算机技术的快速发展，磁共振动态增强成像(Dynamic contrast-enhanced magneticresonanace imaging，DCE-MR)在胸部肿瘤的应用成为现实，可对组织的血流灌注及微血管渗透性的血流动力学状态进行定性研究，配合常规序列，可清楚的显示肿瘤组织的形态学变化及灌注、乏氧等功能代谢特征，成为肿瘤研究热点之一。基于以上研究背景，本研究拟以此为着眼点，通过对食管癌的磁共振动态增强成像、磁共振弥散加权成像、CT、X线钡餐等多模态影像特征进行提取，分析对比磁共振动态增强成像各参数在非手术食管癌放化疗前后的变化及与病理组织微循环灌注、乏氧指标的相关性，以期寻找一种能对食管癌疗效评价、预后评估提供有价值参考信息的技术手段。
　　第一部分磁共振动态增强成像预测食管癌同步放化疗疗效的研究
　　目的
　　本研究旨在探讨磁共振动态增强成像预测食管癌同步放化疗疗效的价值。
　　方法
　　本研究入组了行同步放化疗治疗的76例非手术食管癌患者，均经病理证实为食管鳞状细胞癌，且入组前未经抗肿瘤治疗。于同步治疗前1周、放疗第3周行磁共振动态增强扫描(DCE)和弥散加权成像(DWI)。获取磁共振序列参数:容量转运常数(volume transfer constant，Ktrans)、血管外细胞外间隙容积比(volumefraction，Ve)、速率常数(rate constant，Kep)和ADC值，根据放疗末期CT评价疗效，分析治疗前、治疗中期的磁共振各参数预测近期疗效的作用。
　　结果
　　1.76例患者中能够按要求完成检查且影像资料符合者56例，治疗前56例病人GTV体积平均35.297±20.585cm3，治疗中期平均22.479±13.349cm3，退缩率平均51.64％，存在统计学差异(T=8.233，P=0.000)。
　　2.食管癌组织治疗前pre-Krans、pre-Kep、 pre-Ve、pre-ADC值平均值分别为:0.169±0.076/min、0.399±0.139/min、0.466±0.137/min、(1.733±0.517)×10-3mm2/s;治疗中期during-Krans、during-Kep、during-Ve、during-ADC值平均值分别为:0.128±0.036/min、0.361±0.121/min、0.372±0.091/min、(2.506±0.488)×10-3mm2/s，治疗前与治疗中期比较，Krans、Ve、ADC差异有统计学意义（P＜0.05），Kep之间未见明显差异（P＞0.05）。在正常食管组织中各参数均未见统计学差异（P＞0.05）。
　　3.根据放疗末或放疗结束后3月内CT疗效分组，治疗前:CR组pre-Krans、pre-ADC值明显高于Non-CR组（P＜0.05），CR组pre-Kep值明显低于Non-CR组（P＜0.05），pre-Ve值在两组间未见明显差异(P＞0.05);治疗中期:during-Kep值CR组低于Non-CR组(P＜0.05)，during-Krans、during-Ve、during-ADC值在不同疗效组间未见明显差异(P＞0.05)。
　　4.CR组和Non-CR组DCE-MRI和DWI参数变化差值比较结果显示:ΔKrans和ΔADC在不同疗效组间差异有统计学意义（P＜0.05），ΔKep和ΔVe在不同疗效组间未见明显差异（P＞0.05）。
　　5.ROC曲线分析结果显示pre-Krans、 pre-Kep、 pre-ADC、during-Kep、ΔKrans、ΔADC预测疗效有意义，进一步纳入Logistic二元回归分析计算联合因子，联合因子在ROC曲线下的面积分别为0.939，敏感性98.6％，特异性73.8％，Youden指数＞0.211。
　　结论
　　磁共振动态增强成像(DCE)检查可以对食管癌放化疗后的疗效进行预测。其与弥散加权成像(DWI)的联合，相较于单独应用，多参数联合检测可能与治疗反应的关系更为密切。
　　第二部分动态增强磁共振与食管癌新生血管生成及乏氧状态关系的研究
　　目的
　　研究动态增强磁共振参数与反映肿瘤新生血管和乏氧状态的指标MVD、VEGF、HIF-1α的相关性。
　　方法
　　将56例入组患者分别于放疗前1周及放疗后3-4周行磁共振动态增强扫描(DCE-MRI)，并通过后处理软件获取参数Krans、Kep、Ve值，并与临床广泛应用的磁共振弥散加权成像(DWI)参数ADC值对比。运用免疫组织化学方法检测食管癌组织中微血管密度(Microvessel density, MVD)、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧诱导因子-1α(Hypoxiainducible factor-1 alpha，HIF-1α)的表达情况。根据病理结果分组，分析DCE-MRI各参数及DWI参数与MVD、VEGF、HIF-α的相关性，通过ROC曲线分析判断各参数预测VEGF、HIF-1α表达的准确性。
　　结果
　　1.MVD阳性主要表达于小血管上皮细胞，平均值为27.62±6.79; VEGF主要表达于细胞胞浆，其中阳性29例(51.8％);HIF-1α主要表达于细胞核，其中阳性21例(37.5％)。VEGF、MVD表达在不同T分期间有明显差异(P＜0.05);HIF-1α随临床分期增加阳性率升高(P＜0.05)。VEGF与HIF-1α之间呈正相关(r=0.275，P=0.003);MVD值在不同HIF-1α表达组间存在明显差异(P＜0.05)，在不同VEGF表达组间MVD值无明显差异（P＞0.05）。
　　2.根据治疗末期CT疗效分组，VEGF、HIF-1α表达阴性组的疗效好于阳性组（P＜0.05）;MVD值在不同疗效组间未见统计学差异(P＞0.05)。
　　3.磁共振参数与MVD、VEGF、HIF-1α相关性比较显示:pre-Krans、pre-Kep与MVD表达呈正相关（P＜0.05），pre-Ve、pre-ADC与MVD表达呈负相关（P＞0.05）;根据VEGF与HIF-1α表达分组，治疗前VEGF阳性组pre-Krans、pre-ADC值明显低于阴性组(P＜0.05)，在治疗中期during-Krans值明显低于阴性组(P＜0.05);治疗前HIF-1α阳性组pre-Krans值明显低于阴性组（P＜0.05），在治疗中期during-Krans值明显低于阴性组，during-ADC值高于阴性组（P＜0.05）。
　　4.磁共振参数预测VEGF表达的ROC曲线显示，pre-Krans在ROC曲线下的面积分别为0.782，敏感性93.8％，特异性61.4％，Youden指数≤0.162，during-Krans、pre-ADC预测效能较低。各参数预测HIF-1α表达ROC曲线分析显示，pre-Krans在ROC曲线下的面积分别为0.742，敏感性71.4％，特异性74.3％，Youden指数＜0.124; during-Krans和pre-ADC曲线下面积、敏感性及特异性较低;提示pre-Krans预测VEGF和HIF-1α表达效能较高。
　　结论
　　VEGF、HIF-1α表达与食管癌同步放化疗疗效相关，治疗前基础Krans值与VEGF、HIF-1α表达的相关性强。
　　第三部分磁共振动态增强成像对食管癌放射性食管炎预测价值的研究
　　目的
　　本研究应用动态增强磁共振和血浆细胞因子相结合，探讨预测急性放射性食管炎的最佳模式。
　　方法
　　本文前瞻性入组了56例未行抗肿瘤治疗的食管癌患者，所有患者放疗前1周及放疗3-4周行DCE及DWI扫描，显像剂为钆双胺。并留取血浆标本，通过ELISA法检测炎症细胞因子水平。利用西门子公司MultimodalityWorkplace(MMWP)图像处理软件工作站计算磁共振参数，按照EORTC放射毒性标准进行放射性食管炎的分级。分析磁共振参数及血浆细胞因子预测放射性食管炎的价值。
　　结果
　　1.全组56例病人至DT40Gy时均出现放射性食管炎表现，其中1级20例(35.7％)，2级32例(57.1％)，3级4例(7.1％)。40Gy后放射性食管炎症状加重不明显。
　　2.放疗前血浆肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-β(Transform growth factor beta，TGF-β)、白细胞介素-6(Sodium dodecylsulfate，IL-6)水平分别为:30.17±5.36、42.33±4.97、6.94±1.02;放疗中期血浆TNF-α、TGF-β、IL-6水平分别为:46.63±7.69、67.21±6.52、10.26±3.17;放疗前后比较均具有统计学差异（P＜0.05）。
　　3.放疗前及放疗中期血浆细胞因子水平在放射性食管炎轻度组（0-1级）和重度组（2-3级）之间比较发现:pre-TGF-β和pre-IL-6在不同程度放射性食管炎中差异有统计学意义(P＜0.05)，而pre-TNF-α、during-TNF-α、during-TGF-β和during-IL-6在不同严重程度的急性放射性食管炎中无明显差异(P＞0.05)。
　　4.放疗前和放疗中期DCE及DWI参数在放射性食管炎轻度组（0-1级）和重度组(2-3级)之间比较发现:Krans、Kep、Ve和ADC值在不同程度放射性食管炎组中无明显差异(P＞0.05);多组变量的典型相关分析显示:放疗前及放疗中期磁共振参数Krans、Kep、Ve、ADC值与血浆细胞因子TNF-α、TGF-β、IL-6之间无明显相关性（P＞0.05）。
　　结论
　　放疗前血浆TNF-α和IL-6水平与急性放射性食管炎的发生相关，对放射性食管炎的发生有较好的预测价值。而DCE参数及ADC值与放射性食管炎的发生无明显相关性。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

第一部分 动态增强MRI预测食管癌同步放化疗疗效的研究

材料与方法

1．研究对象

2．定位方法

3．放射治疗计划

4．同步化疗方案

5．MRI扫描方法

6．数据后处理

7．疗效评价

8．统计学处理

结果

附图

附表

讨论

参考文献

第二部分 动态增强磁共振与食管癌新生血管生成及乏氧关系的研究

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

参考文献

第三部分 磁共振动态增强成像对食管癌放射性食管炎预测价值的研究

材料与方法

结果

附表

讨论

结论

参考文献

综述

英文论文一

英文论文二

攻读博士学位期间已发表及待发表的论文

致谢