五种具有不同生物活性的香豆素类化合物的构效关系的研究

摘要

香豆素类化合物具有广泛的应用价值,不仅具有抗菌、抗HIV病毒、降压、抗骨质疏松、抗血小板凝结、镇痛以及抗癌等多种生物药用活性,而且具有芳香气味、荧光性能和激光性能等多种功能,现已广泛应用于医药、农药、荧光染料、香料、分析等领域。对一系列已知性能和结构的香豆素类化合物进行构效关系研究,获得QSAR方程,能够发现与化合物性质相关的结构特征,从而能设计功能化合物分子,预测新化合物的性能,有目的的开发新药物,并且可以有效的缩短开发周期,降低开发成本。
　　本文通过运用桌面化学软件Chem3D Ultra构建目标化合物的三维结构,通过Chem3D Ultra软件中自带的分子力学分析模块MM2对目标化合物的初始结构进行几何预优化。在获得的预优化结果的基础上,运用量子化学计算软件Gaussian中的密度泛函理论DFT/B3LYP方法,在6-311G(d,p)(或6-31G(d,p))基组水平上对目标化合物进行结构全优化,并对计算结果进行频率分析,得到了各个目标化合物的能量最小的稳定构型。
　　根据不同的研究对象,从量化计算结果中提取相关结构参数,如分子最高占据轨道能EHOMO,分子最低未占据轨道能ELUMO,轨道跃迁能DELH,分子总能量E,分子偶极矩μ,分子稳定能HF,分子中环、基团或某原子上的电荷等。在量化计算的最低能量构型的基础上,再用Hpyerchem软件得到目标化合物的物理化学参数,如疏水参数logP、分子摩尔折射率MR、极化率P、分子摩尔体积V、分子表面积S、分子摩尔质量M等。
　　最后运用数学统计软件SPSS对获得的数据进行了相关分析和回归分析,构建了各列化合物的最佳2D-QSAR方程,并分别讨论了影响各个系列目标化合物性能的主要因素。
　　(1)对25种简单香豆素类化合物进行了计算,获得了目标化合物对变形杆菌抑制率的2D-QSAR模型。根据模型,得出目标化合物的分子轨道跃迁能DELH和疏水参数LogP是影响化合物对变形杆菌活性抑制能力的主要因素,两者与目标化合物的抑菌活性都呈负相关。即简单香豆素类化合物的DELH和LogP越小,对变形杆菌抑制作用越强。对六种明显具有抑制变形杆菌作用的氨基取代香豆素进行了NBO分析,得出化合物的活性中心可能存在于原了N,O10以及O11上。
　　(2)对19个具有HIV病毒抑制性的多聚体香豆素化合物进行了研究,建立了该系列化合物的最优2D-QSAR方程。由方程得出,该类化合物的分子摩尔折射率(MR)和分子摩尔体积(T)是影响其抗HIV病毒活性主要因素:目标化合物的抗HIV病毒性能与V和MR呈正相关。V越大,MR越大,该类化合物抗HIV病毒的活性越高。
　　(3)研究了15个具有荧光性能的三唑基香豆素类化合物的构效关系,建立了该系列化合物的2D-QSAR方程。根据建立的QSAR方程,得出目标化合物的荧光量子产生率与三唑环电荷QTRIA及分子表面积S密切相关。S与荧光量子产生率呈负相关,S越小,荧光量子产生率越高:QTRIA与荧光量子产生率呈正相关,QTRIA越大,荧光量子产生率越高。
　　(4)对17种具有体外抗血小板活性的4-(1-哌嗪)类香豆素类化合物进行了研究。建立了该系列化合物的体外抗血小板凝结活性和结构之间的2D-QSAR方程。通过分析得到,该类香豆素类化合物的体外抗血小板凝结活性与分子稳定能(HF)和分子最低未占轨道能量(ELUMO)两个因素密切相关,都呈负相关。HF越小,ELUMO能量越低,目标化合物的体外抗血小板凝结活性越高。
　　(5)研究了对DNA蛋白激酶具有抑制性能的氮杂环类香豆素的构效关系。构建了该系列化合物的最佳2D-QSAR方程。由方程得出,分子偶极矩(μ)和分子摩尔体积(V)是影响该类化合物对DNA-PK抑制能力的较为重要的两个因素。其中V与该类化合物对DNA-PK抑制能力呈正相关,而μ与该类化合物对DNA-PK抑制能力呈负相关。

目录

文摘

英文文摘

第一章 绪论

1.1 定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationships,QSAR)概述

1.1.1 QSAR研究的发展及现状

1.1.2 几种QSAR建模方法的进展

1.1.3 QSAR研究方法的应用

1.2 香豆素衍生物的性质及其应用

1.2.1 医药领域

1.2.2 激光染料领域

1.2.3 香料领域

1.2.4 染料领域

1.2.5 分析领域

1.2.6 光化学领域

1.2.7 农药领域

1.3 立题背景和意义

第二章 理论基础及研究方法

2.1 计算化学简述

2.1.1 分子力学理论

2.1.2 量子力学理论

2.2 常用的量子化学计算工具

2.2.1 ChemDraw和Chem3D化学软件

2.2.2 Gaussian软件包

2.2.3 HyperChem分子模拟软件

2.2.4 SPSS数据处理软件包

2.3 参数(分子描述符)的选取

2.3.1 结构参数

2.3.2 生物活性参数

2.4 数据分析方法

2.4.1 相关性分析

2.4.2 回归分析

2.4.3 模型的稳定性和可靠性

第三章 简单香豆素类化合物对变形杆菌抑制率的QSAR研究

前言

3.1 计算方法

3.2 结论与讨论

3.2.1 目标化合物的3D稳定构型

3.2.2 参数的选取

3.2.3 化合物的稳定性

3.2.4 QSAR模型的建立

3.2.5 自然键轨道(NBO)分析

3.4 小结

第四章 基于QSAR法的多聚体香豆素化合物抗HIV病毒抑制性研究

前言

4.1 目标化合物的来源及结构

4.2 计算方法

4.3 结果与讨论

4.3.1 目标化合物的3D稳定构型

4.3.2 量子化学参数的选取

4.3.3 QSAR方程的建立

4.4 小结

第五章 三唑基类香豆素荧光性能的构效关系的研究

引言

5.1 目标化合物的来源及结构

5.2 计算方法

5.3 结果与讨论

5.3.1 目标化合物3D稳定构象

5.3.2 结构参数的选取

5.3.3 QSAR方程的建立

5.4 小结

第六章 4-(1-哌嗪)类香豆素化合物体外抗血小板活性的QSAR研究

引言

6.1 目标化合物的结构与来源

6.2 计算方法

6.3 结果与讨论

6.3.1 目标化合物的3D稳定构型

6.3.2 结构参数的选取

6.3.3 QSAR的建立

6.4 小结

第七章 氮杂环类香豆素对DNA蛋白激酶抑制性能的QSAR研究

引言

7.1 计算方法

7.2 量子化学参数的选取

7.3 结果与讨论

7.3.1 目标化合物的3D稳定构型

7.3.2 结构参数的选取

7.3.3 QSAR方程的建立

7.4 小结

结论

参考文献

致谢

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