辽宁省阜新农村地区高血压家系流行病学调查及黄嘌呤脱氢酶基因与原发性高血压的关联研究

摘要

心脑血管疾病(Cardiovascular disease，CVD)是目前大多数国家的主要死亡原因之一。控制高血压及其并发症的发生，具有重要的意义。
　　在辽宁农村地区37.8％的居民（≥35岁）患有高血压病，然而全国的患病率（35-74岁）仅为26.1％。辽宁省阜新农村地区是高血压高发地区，农村人群同外界接触少，同时，该地区居民有相似的生活方式，影响血压的环境因素较一致，适合进行高血压家系人群的流行病学调查。代谢异常（血糖异常，血脂异常，超重或肥胖）和高血压常常同时存在，本研究评价了辽宁农村地区高血压家系人群的代谢异常患病情况。
　　目前认为，高血压是多种遗传因素和环境因素以及基因-基因间，基因-环境间相互作用的结果。几乎所有的基因突变均是通过干预信号转导系统或盐皮质激素受体的功能，导致肾脏远端肾单位对钠离子的重吸收增加伴水重吸收增加，最终致血压升高。高尿酸血症，氧化应激参与高血压及其并发症的发病机制。黄嘌呤脱氢酶(XDH)产生尿酸，并在其氧化酶亚型产生活性氧。本研究针对辽宁农村地区的汉族人群进行流行病学调查的基础上，应用DNA混合池结合pyrosequencing方法进一步研究XDH基因多态性与原发性高血压的关联。
　　方法:
　　1.于2008-2009年进行高血压家系流行病学调查，在辽宁阜新农村，按不同方位抽取42个村，采取知情同意原则，依据标准心血管流行病学调查方法，采用统一的调查问卷，对当地≥18岁的汉族高血压家系人群进行高血压，代谢异常及相关因素的横断面调查。对于符合条件的入选者测量血压、身高、体重，计算体质指数(BMI);采集外周血标本，采用常规临床方法测定空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、总蛋白、白蛋白、血肌酐和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
　　2.在辽宁阜新农村选取祖辈即在此居住的汉族人群进行流行病学调查，收集高血压组500例，入选标准:年龄≥18岁，达到高血压诊断标准，排除继发性高血压，三代以内无亲缘关系，均为汉族，无异族通婚史。对照组500例，入选标准:年龄≥40岁，收缩压＜140mmHg和舒张压＜90mmHg，三代以内无亲缘关系，均为汉族，无异族通婚史。对于符合条件的入选者测量身高、体重，计算BMI;采集外周血标本，采用常规临床方法测定FPG、TG、HDL-C、TC和LDL-C。应用试剂盒法提取血液基因组DNA，对于符合OD260/OD280比值在1.65-2.1之间，OD260/OD230比值在1.0-2.5之间，浓度≥10ng/ul标准的个体DNA，每份取100ng，每个DNA pooling中平均混入100份DNA，最后，构建高血压组和对照组各5个DNApooling。在中国北京汉族人群（CHB）中按次要等位基因频率MAF≥0.1，连锁不平衡系数r2≥0.9的设定，选择XDH基因的5个标签SNP，rs206811，rs1042039，rs1054889，rs2073316，rs7574920。应用Pyrosequencing方法对这5个tagSNP位点进行等位基因分型。
　　研究过程中涉及的伦理问题均由中国医科大学伦理委员会审议通过。全部数据使用Epidata3.1建立数据库，SPSS13.0软件进行统计分析。计数资料以率或构成比表示;计量资料以均数±标准差表示;各组率之间比较采用卡方检验;利用Logistic多元回归分析来评价血脂异常同各种因素的关系。组间等位基因频率比较采用Fishers确切检验，为消除多重比较可能造成的统计学偏倚，利用Bonferroni法对p值进行校正，Pc＜0.05时认为具有统计学差异。
　　结果:
　　1.高血压家系流行病学调查结果:共收集完整资料，入选合格家系206个，总人数1123人（男681人，女442人，其中高血压913人，非高血压210人）。家系中高血压组BMI、 TC、LDL-C、TG、FPG、血肌酐水平、吸烟比例与非高血压组相比有显著差异。家系中高血压患者知晓率、治疗率、空腹血糖异常的比例、体质指数、血脂异常比例均高于普通人群。在调整其他相关因素后，年龄和BMI是TC和LDL-C共同危险因素;BMI及FPG水平是TC和TG的共同危险因素;饮酒可增加TC患病的危险。
　　2.基因研究结果:病例组及对照组在年龄和性别构成上没有差别，FBG、TG和HDL-C无显著性差异，高血压组BMI、TC和LDL-C水平显著性高于对照组。未经Bonferroni校正时，XDH基因rs206811C等位基因频率在高血压组(35.9)显著性低于对照组(40.6)，p值为0.031; rs1042039T等位基因频率在高血压组(33.9)显著低于对照组(39.4)，p值为0.011; rs1054889 C等位基因频率在高血压组(38.8)显著性低于对照组(44.8)，p值为0.007; rs2073316 C等位基因频率在高血压组(29.2)显著性低于对照组(34.4)，p值为0.013。经过Bonferroni校正后，rs1042039，rs1054889，rs2073316这三个位点等位基因频率在两组间有显著性差别p值为分别为0.044，0.035，0.039。
　　结论:
　　1.农村高血压家系人群中代谢异常（血糖异常，血脂异常，超重或肥胖）患病率极高，同时血脂异常有许多可被纠正的危险因素，例如:血压、体重、糖代谢异常。为了减少经济落后的农村地区的心脑血管疾病负担，首要目标是减少这些危险因素。
　　2.黄嘌呤脱氢酶脱氢酶基因在中国北方汉族人群中可能与高血压相关。

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摘要

英文缩略语

论文一 辽宁省阜新农村地区高血压家系流行病学调查

前言

资料与方法

实验结果

讨论

结论

论文二 黄嘌呤脱氢酶基因与原发性高血压的关联研究

前言

资料与方法

结果

讨论

结论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述 高血压的易感基因研究

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致谢

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