四种五环三萜类衍生物的合成、表征及抗癌活性研究

摘要

五环三萜类化合物在自然界分布广泛。大量实验研究表明，具有五环三萜母核的化合物都具有较好的抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗HIV等药理活性，并且显示出了很好的保肝效果。但是由于五环三萜类化合物极性较小，生物利用率较低，使其在临床应用上受到限制。因此，我们分别以齐墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和积雪草酸为原料，利用拼合原理，通过一系列的结构改造，增加极性、增强水溶性，以期得到抗癌活性好、毒性低、生物利用率高的五环三萜类衍生物。
　　本论文的研究主要分为三部分:
　　第一部分:对四种五环三萜类化合物进行了综述，介绍了其药理作用及在临床上的应用，并展望了五环三萜类化合物的发展前景。
　　第二部分:齐墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和积雪草酸衍生物的设计、合成及表征。共合成了34种未见文献报道的新化合物。
　　1.对齐墩果酸、熊果酸C-28位甲酯化，C-3位苄基保护，C-28位酯基还原，导入丁二酸连接片段，脱除苄基保护基，再分别与N-Boc保护的哌嗪、甲基哌嗪和吗啉偶联，最后脱除哌嗪上的Boc保护基，得到18种齐墩果酸和熊果酸衍生物(OA-1～OA-7、OA-8(a～b); UA-1～UA-7、UA-8(a～b));
　　2.将齐墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和积雪草酸的C-3位用乙酰基保护，C-28位氯代后与乙醇酸缩合，然后分别与苄基保护的哌嗪和甲基哌嗪偶联，最后脱除苄基保护基，得到20种五环三萜类衍生物(OA-9～OA-13、UA-9～UA-13、GA-9～GA-13、AA-9～AA-13);
　　3.分别以齐墩果酸、熊果酸、18β-甘草次酸和积雪草酸为原料，C-28位进行甲酯化后，C-3位羟基与丁二酸连接片段连接，最后与甲基哌嗪偶联，得到8种五环三萜衍生物(OA-14、OA-15、UA-14、UA-15、GA-14、GA-15、AA-14、AA-15);
　　利用IR、1H NMR、13C NMR等波谱技术对合成的34种新化合物进行了结构表征。
　　第三部分:对所合成的化合物进行了抗癌活性测试。结果发现:OA-4、OA-7、UA-4、UA-7, OA-8a、OA-8b, UA-8a, UA-8b, OA-13、UA-13、GA-13、AA-13、OA-15、UA-15、GA-15、AA-15对人乳腺癌细胞(MCF-7)具有一定的抑制作用。OA-4、OA-7、UA-4、UA-7、OA-8a、OA-8b、UA-8a、UA-8b对宫颈癌细胞(Hela)和人肺腺癌细胞(A549)的抑制作用明显优于先导化合物，与阳性对照物吉非替尼(Gefitinib)的IC50值相当。

目录

声明

摘要

引言

1．文献综述

1．1 抗肿瘤药物的分类

1．2 五环三萜类化合物的简述及药理作用

1．2．1 齐墩果酸的概述及药理作用

1．2．2 齐墩果酸的结构修饰

1．2．3 熊果酸的概述及药理作用

1．2．4 熊果酸的生物活性

1．2．5 甘草次酸的的概述及药理作用

1．2．6 积雪草酸的概述及药理作用

1．3 哌嗪的概述及药理作用

1．4 吗啉的概述及药理作用

2 实验部分

2．1 实验设计

2．1．1 scheme1的立题依据

2．1．2 scheme2-scheme4的立题依据

2．1．3 scheme5-scheme7的立题依据

2．2 实验仪器及试剂

2．2．1 实验仪器

2．2．2 实验试剂及药品

2．3 单体的合成与表征

2．3．1 OA-1的合成与表征

2．3．2 OA-2的合成与表征

2．3．3 OA-3的合成与表征

2．3．4 OA-4的合成与表征

2．3．5 OA-5的合成与表征

2．3．6 OA-6的合成与表征

2．3．7 OA-7的合成与表征

2．3．8 OA-8a的合成与表征

2．3．9 OA-8b的合成与表征

2．3．10 UA-1的合成与表征

2．3．11 UA-2的合成与表征

2．3．12 UA-3的合成与表征

2．3．13 UA-4的合成与表征

2．3．14 UA-5的合成与表征

2．3．15 UA-6的合成与表征

2．3．16 UA-7的合成与表征

2．3．17 UA-8a的合成与表征

2．3．18 UA-8b的合成与表征

2．3．19 OA-9的合成与表征

2．3．20 OA-10的合成与表征

2．3．21 OA-11的合成与表征

2．3．22 OA-12的合成与表征

2．3．23 OA-13的合成与表征

2．3．24 UA-9的合成与表征

2．3．25 UA-10的合成与表征

2．3．26 UA-11的合成与表征

2．3．27 UA-12的合成与表征

2．3．28 UA-13的合成与表征

2．3．29 GA-9的合成与表征

2．3．30 GA-10的合成与表征

2．3．31 GA-11的合成与表征

2．3．32 GA-12的合成与表征

2．3．33 GA-13的合成与表征

2．3．34 AA-9的合成与表征

2．3．35 AA-10的合成与表征

2．3．36 AA-11的合成与表征

2．3．37 AA-12的合成与表征

2．3．38 AA-13的合成与表征

2．3．39 OA-14的合成与表征

2．3．40 OA-15的合成与表征

2．3．41 UA-14的合成与表征

2．3．42 UA-14的合成与表征

2．3．43 GA-14的合成与表征

2．3．44 GA-15的合成与表征

2．3．45 AA-14的合成与表征

2．3．46 AA-15的合成与表征

3 四种五环三萜类化合物的抗癌活性研究

3．1 实验方法

3．1．1 细胞培养

3．1．2 抗癌活性检测

3．2 结果与讨论

4 结论与展望

参考文献

附录

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢