我国H.pylori对抗生素的耐药特点及H.pylori耐药对根除治疗的影响

摘要

背景和目的：幽门螺杆菌（H. pylori）与多种胃肠道及胃肠道外疾病密切相关，严重威胁人类的健康，根除H. pylori对其相关性疾病的防治极为重要。由于抗生素的广泛应用，H. pylori耐药率不断上升，现有方案对其根除率逐年降低。因此，国内外共识在推荐治疗方案时都强调当某一抗生素在某一地区耐药率达到一定程度时就不推荐使用这一抗生素。同时人们还提出了根据H. pylori对抗生素的耐药情况制定个体化的精准治疗方案。所以了解H. pylori的耐药特点对于制定有效的H. pylori根除方案至关重要。H. pylori对抗生素耐药会影响其根除率，但是其影响究竟如何？通过改进方案和延长疗程是否可克服H. pylori耐药对根除率的影响？这些都有待证实。为此本文研究了来自我国9个省份14家医院患者的H. pylori菌株对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、阿莫西林、利福平、呋喃唑酮、莫西沙星和阿奇霉素9种抗生素的耐药情况，并分析其特点。同时对目前所发表的有关H. pylori耐药对其根除率影响的文献进行了系统评价，从循证医学的角度探讨H. pylori耐药对根除率的影响及对不同方案的影响程度，从而指导临床用药。
　　方法：
　　一、我国H.pylori对抗生素的耐药特点
　　1、菌株来源：南昌大学第一附属医院消化研究所保存的来自全国9个省份14家医院的H. pylori临床分离菌株810株。
　　2、H. pylori对抗生素耐药检测：H. pylori对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、阿莫西林、利福平、莫西沙星和阿奇霉素耐药采用E-test法，H. pylori对呋喃唑酮耐药采用纸片扩散法（K-B法）。
　　3、分析策略：H. pylori对9种抗生素的耐药率；来自不同年龄、不同性别、不同时间、不同地域的H. pylori对抗生素耐药的差异及同类抗生素中不同药物耐药的差异。
　　4、统计分析：所有资料为计数资料，不同年龄段、不同性别、不同时间、H. pylori对抗生素耐药的差异采用卡方检验或 Fisher确切概率法和非参数检验进行处理，应用 SPSS17.0统计软件进行分析，P＜0.05有统计学意义。
　　二、H. pylori耐药对根除治疗影响的系统评价
　　1、检索PUBMED，EMBASE，the Cochrane Central Register of Controlled Trials，Science Citation Index，中国知网（CNKI），中国生物医学数据库（CBM）及万方等数据库，手动检索主要会议摘要。
　　2、主要检索词
　　英文检索词：Helicobacter pylori,resistance,treatment,therapy,clinical trails.
　　中文检索词：幽门螺杆菌、H. pylori、Hp、耐药、治疗、临床试验。
　　3、评价指标:对抗生素敏感菌株和耐药菌株的H.pylor根除率。
　　4、充分检索含 H.pylor对抗生素的耐药对根除治疗的影响方案，纳入最终符合入选标准的文献，系统评价它们的有效性及安全性。
　　5、统计分析：采用CMA2.0进行统计分析，并完成亚组等分析。
　　结果：
　　一、我国H. pylori对抗生素的耐药特点
　　1、810株临床分离H. pylori菌株对9种抗生素的耐药率：甲硝唑为78.40％、克拉霉素为20.99%、左氧氟沙星为17.89%、阿莫西林为4.69%、阿奇霉素为18.96%、莫西沙星为12.28%、利福平为1.87%、呋喃唑酮为0%、四环素为2.54%。
　　2、 H. pylori对抗生素单药、双药和多药耐药率：将大环内酯类抗生素克拉霉素和阿奇霉素归为一类，喹诺酮类抗菌药左氧氟沙星和莫西沙星归为一类，分析H. pylori对抗生素单药、双药及多药的耐药情况，结果显示单药耐药率为49.13%，双药耐药率为25.5%，多药耐药率为10.41%，全敏感菌株占总菌株的13.89%。
　　3、H. pylori对同类抗生素中不同药物耐药的差别：H. pylori对左氧氟沙星、莫西沙星同时耐药率为7.88%，单一耐药率分别为17.89%、12.28%；克拉霉素、阿奇霉素同时耐药率为9.75%，单一耐药率分别为18.02%、18.96%。
　　4、来自不同年龄患者H. pylori的耐药率：甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星和阿奇霉素各年龄组耐药率有统计学差异。克拉霉素、左氧氟沙星和阿奇霉素40～60岁年龄段耐药率最高分别18.75%、18.75%和19.05%。甲硝唑20～40岁年龄段耐药最高为77.52%。各年龄组单药、双药及多药耐药率差异无统计学意义。
　　5、来自不同性别患者H. pylori的耐药率：甲硝唑、莫西沙星女性耐药率分别为82.83%和15.82%，高于男性耐药率（76.55%和9.96%），差异有统计学意义。
　　6、来自不同年代患者H. pylori的耐药率：H. pylori对甲硝唑的耐药率2010年为75.52%，2011-2012年为75.76%，2013-2014年为81.69；对克林霉素耐药率2010年为16.21%，2011-2012年为18.18%，2013-2014年为19.25%；对左氧氟沙星耐药率2010年为19.31%，2011-2012年为27.27%，2013-2014年为16.2%。多药耐药率2010年为6.55%，2011-2012年为12.12%，2013-2014年为12.91%，差异有统计学意义；对9种抗菌药物均全敏感率2010年为17.59%，2011-2012年为3.03%，2013-2014年为11.03%，差异有统计学意义。
　　7、来自不同地域患者 H. pylori的耐药率：上海对阿莫西林耐药率最高为14.58%，西安对甲硝唑、左氧氟沙星、阿奇霉素耐药率最高分别为94.74%、21.05%和57.89%，安徽对克拉霉素、四环素、莫西沙星、利福平耐药率最高分别为45.45%、13.67%、22.73%和22.73%。西安双药耐药率最高为47.37%，安徽地区多重耐药率最高为36.36%，上海全敏感率达18.75%。
　　二、H.pylori耐药对根除治疗影响的系统评价
　　1、最终纳入系统评价的文献87篇。总计患者15815人。
　　2、单一克拉霉素耐药对H. pylori根除率的影响
　　⑴单一克拉霉素耐药对三联方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为52.90%，敏感组为88.39%，合并OR值为0.118(95%CI:0.073-0.192)，差异有统计学意义。亚组分析显示，GAC方案耐药组合并的总根除率为54.63%，敏感组为89.15%，合并OR值为0.113(95%CI:0.062-0.206)，差异有统计学意义，进一步进行不同疗程的亚组分析，7d，10d和14d合并OR值分别是0.134(95%CI:0.062-0.289)，0.040(95%CI:0.013-0.125)，0.158(95%CI:0.084-0.298)，差异均有统计学意义；GCM方案耐药组合并的总根除率为40.79%，敏感组为83.81%，合并OR值为0.144(95%CI:0.085-0.244)，差异有统计学意义，因文章太少未进行疗程亚组分析。GBC方案因文章太少未进行亚组分析。
　　⑵单一克拉霉素耐药对四联铋剂方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为75.69%，敏感组为95.25%，合并OR值为0.157(95%CI:0.081-0.303)，差异有统计学意义。亚组分析显示，GBAC方案耐药组合并的总根除率为74.16%，敏感组为95.28%，合并OR值为0.074(95%CI:0.017-0.314)，差异有统计学意义。GBCM方案因文章太少未进行亚组分析。
　　⑶单一克拉霉素耐药对四联序贯方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为80.85%，敏感组为94.81%，合并OR值为0.239(95%CI:0.095-0.599),差异有统计学意义。亚组分析显示，GA/GCM方案耐药组合并的总根除率为76.47%，敏感组为95.81%，合并OR值为0.121(95%CI:0.031-0.469)，差异有统计学意义；GA/GCT方案耐药组合并的总根除率为83.33%，敏感组为93.59%，合并OR值为0.426(95%CI:0.122-1.484)，差异无统计学意义。因各方案文章太少未进行疗程亚组分析。
　　⑷单一克拉霉素耐药对四联伴同方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为82.29%，敏感组为93.33%，合并OR值为0.417(95%CI:0.077-2.257)，差异无统计学意义。亚组分析显示，GACM方案耐药组合并的总根除率为92.11%，敏感组为92.59%，合并 OR值为0.587(95%CI:0.030-11.575)，差异无统计学意义，因文章太少未进行疗程亚组分析。GACN、GACT方案因文章太少未进行亚组分析。
　　3、单一甲硝唑耐药对H. pylori根除率的影响：
　　⑴单一甲硝唑耐药对三联方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为68.53%，敏感组为90.04%，合并OR值为0.248(95%CI:0.183-0.338)，差异有统计学意义。亚组分析显示，GAM方案耐药组合并的总根除率为65.20%，敏感组为92.90%，合并OR值为0.146(95%CI:0.105-0.203)，差异有统计学意义，进一步进行不同疗程的亚组分析，7d、10d和14d的合并OR值分别为0.120(95%CI:0.081-0.178)，0.400(95%CI:0.164-0.975)，0.145(95%CI:0.066-0.316)，差异均有统计学意义；GCM方案耐药组合并的总根除率为75.17%，敏感组为89.19%，合并OR值为0.455(95%CI:0.260-0.795)，差异有统计学意义，进一步进行不同疗程的亚组分析，7d合并 OR值为0.452(95%CI:0.260-0.785)，差异有统计学意义，10d和14d合并 OR值分别为0.208(95%CI:0.006-7.444)，0.514(95%CI:0.011-24.904)，差异均无统计学意义。BAM方案耐药组合并的总根除率为50%，敏感组为83.10%，合并OR值为0.192(95%CI:0.066-0.561)，因文章太少未进行疗程亚组分析；BTM方案耐药组合并的总根除率为64.84%，敏感组为80.54%，合并 OR值为0.341(95%CI:0.136-0.854)，差异有统计学意义，进一步进行不同疗程的亚组分析，7d和14d合并 OR值分别为0.083(95%CI:0.013-0.545)，0.340(95%CI:0.134-0.864)，差异均有统计学意义；BCM方案因文章太少未进行亚组分析。
　　⑵单一甲硝唑耐药对四联铋剂方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为80.22%，敏感组为92.05%，合并OR值为0.214(95%CI:0.134-0.342)，差异有统计学意义。亚组分析显示，GBAM方案耐药组合并的总根除率为76.92%，敏感组为92.55%，合并OR值为0.167(95%CI:0.020-1.428)，差异无统计学意义，因文章太少未进行疗程亚组分析；GBTM方案耐药组合并的总根除率为78.87%，敏感组为91.89%，合并OR值为0.221(95%CI:0.131-0.373)，差异有统计学意义，进一步进行不同疗程的亚组分析，7d，10d和14d合并OR值分别为0.236(95%CI:0.118-0.471)，0.238(95%CI:0.099-0.573)，0.092(95%CI:0.013-0.642)，差异均有统计学意义；GBCM方案因文章太少未进行亚组分析。
　　⑶单一甲硝唑耐药对四联序贯方案（GA/GCM）H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为82.30%，敏感照组为92.31%，合并OR值为0.489(95%CI:0.192-1.245)，差异无统计学意义。
　　⑷单一甲硝唑耐药对四联伴同方案（GACM）H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为89.29%，敏感组为94.74%，合并OR值为0.514(95%CI:0.033-8.079)，差异无统计学意义。
　　4、单一左氧氟沙星耐药对H. pylori根除率的影响：单一左氧氟沙星耐药对三联方案(GAL)H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为75%，敏感组为89.25%，合并OR值为0.186(95%CI:0.021-1.682)，差异无统计学意义。
　　5、甲硝唑与克拉霉素双重耐药对H. pylori根除率的影响：
　　⑴甲硝唑与克拉霉素双重耐药对三联方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为38.18%，敏感组为92.76%，合并OR值为0.043(95%CI:0.019-0.100)，差异有统计学意义。
　　⑵甲硝唑与克拉霉素双重耐药对四联铋剂方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为62.5%，敏感组为99%，合并OR值为0.039(95%CI:0.004-0.345)，差异有统计学意义。
　　⑶甲硝唑与克拉霉素双重耐药对四联伴同方案H. pylori根除率的影响：耐药组合并的总根除率为71.43%，敏感组为94.83%，合并OR值为0.139(95%CI:0.019-0.989)，差异有统计学意义。
　　结论：
　　1、在我国H.pylori对阿莫西林、呋喃唑酮、四环素仍然保持低耐药率，因此可作为根除治疗的首选药物， H.pylori对甲硝唑、喹诺酮类和大环内酯类药物耐药率高，应在有药敏结果指导时应用，H.pylori对利福平耐药率也很低，可用于补救治疗。
　　2、在我国H. pylori对抗生素的耐药有很大的地域差别，因此不同地区在制定H. pylori根除方案时要结合本地区的耐药情况。
　　3、H. pylori对抗生素的耐药尤其是双重耐药是导致根除率下降的主要原因，延长疗程并不能完全克服H. pylori耐药导致的根除率下降，因此，在耐药率高的地区，应根据H. pylori对抗生素的耐药情况，制定个体化的精准治疗方案。
　　4、伴同方案可以克服单一抗生素耐药对H. pylori根除率的影响，但不能克服双重耐药导致的H. pylori根除率下降。

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英文摘要

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中英文缩略词表

第1章 引言

1.1 概述

1.2 H. pylori根除治疗和耐药的现状

1.3系统评价和meta分析在循证医学中的应用

1.4 本文的研究思路与设计

第2章 我国H. pylori对抗生素的耐药特点

2.1 前言

2.2 材料与方法

2.3 结果

2.4 讨论

2.5 结论

第3章 H. pylori耐药对根除治疗影响的系统评价

3.1 前言

3.2 材料与方法

3.3 结果

3.4 讨论

3.5 结论

第4章 展望

致谢

参考文献

攻读学位期间的研究成果

综 述一: H. pylori对抗生素的耐药研究进展及对策

综述二: 幽门螺杆菌根除率的影响因素

综述三: 细菌AcrAB-TolC外排泵在幽门螺杆菌耐药中作用研究进展