胶原/壳聚糖/羟基磷灰石复合微球的原位合成及其性能研究

摘要

微球类生物材料在最近几年里得到了迅速的发展，尤其是在药物缓释和骨修复等生物医学领域的应用，更是受到了广泛的关注。羟基磷灰石(HA)因具有良好的生物活性、生物相容性和骨诱导性而成为一种非常重要的生物无机材料。若能将胶原、壳聚糖与HA复合形成微球，则既有望改善 HA材料的韧性差和降解速度慢等问题，又可以充分发挥三种成分的性能优势，从而得到一种综合性能优异的复合物微球材料。本论文采用原位合成法，在油包水型(W/O)乳液体系中成功制备了球形规则、粒径分布窄、分散性高且结构均匀的胶原/壳聚糖/HA复合微球，探讨了各种实验条件对复合微球制备的影响，并以此确定了最佳制备参数。此外，本论文还对复合微球的载药释药性能进行了初步研究。论文取得的主要研究成果如下：
　　(1)在W/O型乳液体系中原位合成胶原/壳聚糖/HA复合微球，采用FT-IR、XRD、SEM、TEM和TG等表征手段对复合微球进行分析，并研究了戊二醛预交联用量及时间、NaOH浓度、反应时间、表面活性剂用量、HA含量等实验参数对制备复合微球的影响。结果表明，制备微球的最佳条件为：交联剂戊二醛分两次加入，其中预交联步骤中加入0.2 mL戊二醛交联30 min；加入的NaOH溶液浓度1.5 mol/L；反应时间为5 h；表面活性剂的用量为1.0 g；HA的含量为20％。SEM图片显示，在上述最佳条件下制得的复合微球球形规则且分散性好，微球的平均粒径约为8μm。复合微球的 FT-IR和XRD分析结果证实，无机相为含有少量碳酸根的HA。通过TEM分析结果可知，纳米HA晶体均匀地分布于胶原/壳聚糖基体中。TG结果表明，HA的实际质量百分含量低于其理论值20%。
　　(2)为了进一步提高微球中的HA含量，在上述的制备条件基础上做出稍微改进，即将磷酸盐提前加入到胶原、壳聚糖和钙盐的混合溶液中，其他条件不变，并对复合微球的组分、形貌和无机相含量进行表征。TG结果表明，该条件下能明显提高无机相HA的含量，但是复合微球存在球形不规则、团聚现象严重、分散性差等方面的不足，这些缺点将影响复合微球在临床上的应用。因此，我们决定仍然采用(1)中提到的制备工艺来合成胶原/壳聚糖/HA复合微球。
　　(3)以盐酸万古霉素(VH)为药物模型，采用浸泡吸附载药的方式制备胶原/壳聚糖/HA载药复合微球，并通过紫外测试对微球的载药及体外释药性能进行了初步研究。结果表明，复合微球的载药量及包封率均高于胶原/壳聚糖载药微球，且随着 HA含量的增加，复合微球的载药量及包封率均有所增加。微球的体外释药研究结果表明，复合微球对盐酸万古霉素具有一定的缓释作用，在60 h时的释药率达到60%左右。

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1绪论

1.1骨组织工程材料(Biomaterials for Bone Tissue Engineering)

1.2微球型药物缓释体系在骨组织工程中的应用(Applications of Microspheres as Drug Carriers in Bone Tissue Engineering)

1.3胶原材料的研究进展(The Research Progress of Collagen Materials)

1.4壳聚糖微球材料的研究进展(Research Progress of Chitosan Microspheres)

1.5羟基磷灰石材料的研究进展(Research Progress of Hydroxyapatite Materials)

1.6胶原/壳聚糖/羟基磷灰石复合材料简介(Introduction to Collagen/ Chitosan/HA Composite Materials）

1.7本论文的研究内容(Research Contents of This Thesis)

2 胶原/壳聚糖/羟基磷灰石复合微球的制备及表征

2.1 前言(Introduction)

2.2复合微球的原位合成(In-situ Synthis of Microspheres)

2.3复合微球的表征方法(Characterization of Microspheres)

2.4结果与讨论(Results and Discussion)

2.5 本章小结(Conclusion)

3制备胶原/壳聚糖/羟基磷灰石复合微球的新方案探索

3.1 前言(Introduction)

3.2新方案原位合成胶原/壳聚糖/羟基磷灰石复合微球(New Experiment to Synthis Collagen/Chitosan/HA Composite Microspheres)

3.3结果与讨论(Results and Discussion)

3.4 本章小结(Conclusion)

4 胶原/壳聚糖/羟基磷灰石微球的载药释药性能研究

4.1 前言(Introduction)

4.2复合微球的载药释药实验(Experiments of Microsperes in Drug Delivery )

4.3结果与讨论(Results and Discussion)

4.4 本章小结(Conclusion)

5 总结和展望

5.1 总结(Conclusion)

5.2 展望(Forecast)

参考文献

作者简历

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