双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球的研究

摘要

目的：本文在药剂学基本理论的指导下，通过将双氯芬酸钠(Diclofenac sodium，DS)制成固体分散体(Solid dispersion，SD)延缓药物的释放，再将药物固体分散体制成双氯芬酸钠壳聚糖/海藻酸钠微球(Diclofenac sodium solid dispersionchitosan/sodium alginate-microsphere，DS-SD-CS/SA-MS)，利用微球溶胀特性，增强药物在体内的作用，减少双氯芬酸钠对胃肠道的刺激，降低毒副作用，延长作用时间，提高其顺应性。并对药物进行稳定性考察和体内药动学的研究。
　　 方法：(1)对双氯芬酸钠进行处方前研究，测定双氯芬酸钠的平衡溶解度，解离常数、表观油水系数等，建立双氯芬酸钠的体外分析方法。(2)采用溶剂-熔融法制备双氯芬酸钠固体分散体(Diclofenac sodium solid dispersion，DS-SD)，通过单因素考察优化处方，并对其进行表征。(3)采用外部凝胶化法制备双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球，通过对微球的多因素考察，正交设计优化微球的处方工艺，并对微球的理化性质和稳定性进行考察。(4)将双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球作为口服缓释制剂，通过大鼠灌胃给药，研究药物制剂的体内动力学特征。
　　 结果：(1)全面掌握双氯芬酸钠的理化性质，建立了一套可行的分析测试方法。双氯芬酸钠溶解度较大，油水分配系数随pH值升高而升高。(2)通过实验确定制备双氯芬酸钠固体分散体的脂质材料为巴西棕榈蜡，药脂比为1:4的固体分散体缓释效果最好。(3)以包封率、载药量为评价指标，通过正交实验优化制备微球的处方为：乳化剂司盘浓度为0.5 mL·mL-1，转速为500r·min-1，氯化钙浓度为0.8g·mL-1，微球粉体学性质考察结果符合要求，流动性较好。在此条件下制备的微球包封率为23.93％，载药量为3.38％。扫描电镜照片显示微球近似球形，边缘清晰，微球平均粒径为112.40μm，且大小在50-200μm内的微球占总数的87％；粉体学性质考察结果符合要求，流动性较好；载药微球体外释放符合Higuichi方程。(4)双氯芬酸钠原料药、固体分散体和双氯芬酸钠壳聚糖/海藻酸钠微球三种制剂灌胃给药，大鼠体内的双氯芬酸钠血药浓度经时曲线符合一室模型，与原料药比较，微球制剂的体内半衰期明显延长，其相对生物利用度为溶液剂的106.4％，具有生物等效性。
　　 结论：通过用脂质材料和双氯芬酸钠制成固体分散体，能够延缓双氯芬酸钠的溶出速度，通过海藻酸钠和壳聚糖结合形成的微球，能够增强微球囊壁的物理强度，明显减缓释药速度，达到减小双氯芬酸钠对胃肠道刺激的目的，而且可以降低给药频率，改善病患的顺应性，因此适合作为缓释制剂供口服给药。