丝蛋白基药物控释载体的可控设计及其在癌症治疗中的应用

摘要

癌症发病例多、死亡率高，且新增病例逐年增长。新型药物控释体系能有效提高药物生物利用度，减小毒副作用，提高癌症治疗效果。抗肿瘤药物控释体系可通过被动靶向、主动靶向、局部化疗等策略提高药物在肿瘤的选择性富集，通过刺激响应机制促进药物在病变部位的有效释放。虽然药物控释体系研究已经取得了一系列的进展；但是设计及制备简单温和，生物相容性好，生物可降解，免疫原性低，能实现对药物的有效加载、维持活性、选择性富集、可控释放等为一体的药物载体，仍然是一个巨大的挑战。
　　丝蛋白作为一种天然蛋白，具有生物相容性好、免疫原性低、生物可降解、无副产物毒性、pH敏感、维持药物活性等优点，并可通过构象及形态的改变调控药物的释放行为，是药物控释的通用载体。本文针对肿瘤治疗的现实需求，结合上述药物控释体系的设计策略及丝蛋白在药物载体中的优势，设计了多种丝蛋白基药物控释载体并探讨了其在癌症治疗中的应用。
　　首先，基于丝蛋白可控组装的基本策略，通过控制丝蛋白的溶解程度直接制备了在水及生理环境有适宜的稳定性，利于细胞吞噬的丝蛋白纳米颗粒，解决了现有丝蛋白纳米颗粒制备相对复杂且易于聚集的问题。同时，以丝蛋白纳米颗粒为载体的药物控释体系具有pH刺激响应，表现出良好的抗肿瘤性能，表明此载体具有肿瘤临床治疗应用的前景。
　　随后，针对局部化疗的应用需求，探讨了纯水溶液中自组装形成的触变性丝蛋白纳米纤维水凝胶为载体构建的药物控释体系用于癌症治疗的可行性。利用该水凝胶加载DOX构建了可注射的局部化疗体系作用于乳腺癌模型。该体系可注射且注射后能迅速固化，释放行为具有pH刺激响应和浓度依赖性，能持续有效地释放药物。体内外实验结果表明加载药物的丝蛋白纳米纤维凝胶具有良好的长效癌细胞毒性。
　　最后，针对疏水性药物水溶性差、生物利用度低等问题，利用具有水分散性的疏水丝蛋白纳米纤维为载体，探讨了其将不同疏水材料从不同有机溶剂中转移到水相的可行性，为后续利用该丝蛋白纳米纤维实现疏水药物的高效应用以及多种药物的协同加载提供基础。
　　综上所述，本论文根据癌症治疗的具体需求，通过不同策略制备丝蛋白药物载体，实现了丝蛋白载体综合性能的进一步提高和突破，为丝蛋白载体在肿瘤治疗的临床应用奠定了基础。

目录

声明

第一章 前 言

1.1癌症的治疗现状

1.2药物控释体系的研究现状

1.3丝蛋白材料在药物控释体系中的应用

1.4课题的提出及研究内容

第二章 丝蛋白纳米颗粒的直接制备及其作为药物载体的应用

2.1引言

2.2实验部分

2.3结果与讨论

2.4 本章小结

第三章 可注射丝蛋白纳米纤维水凝胶应用于肿瘤原位治疗的研究

3.1 引言

3.2实验部分

3.3结果与讨论

3.4本章小结

第四章 以丝蛋白纳米纤维为载体实现疏水材料从有机溶剂向水相转移的初步研究

4.1引言

4.2实验部分

4.3结果与讨论

4.4本章小结

第五章 总结与展望

5.1全文总结

5.2研究展望

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文

致谢