二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病的临床及分子学研究

摘要

目的：
　　1.探讨我中心一线或二线应用二代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）的 Ph+(Philadelphia-positive)慢性髓系白血病（ chronic myeloid leukemia， CML）患者的临床、分子遗传学特征及其与治疗疗效的关系。
　　2.分析我中心所有接受二代TKIs治疗CML患者的总体生存（overall survival， OS）和无进展生存（progress free survival，PFS）。对比二线应用二代TKIs治疗前后获得最佳疗效病人比例的变化。单独分析接受不同二代TKIs一线或二线治疗患者的OS和PFS，并研究获得早期分子学反应（early molecular response，EMR）在CML患者中的预后价值。
　　方法：
　　1.系统性回顾性分析截止至2017年3月在我中心接受二代TKIs治疗超过12个月并且定期随访的316例Ph阳性CML患者的临床、分子生物学和细胞遗传学特征，并分析治疗疗效的相关影响因素。
　　2.收集342例CML病人的BCR-ABL1拷贝数变化及病情发展等资料，进行总体生存分析，对比病人改变治疗方案前后疗效变化，研究获得EMR与否的病人预后差异。
　　结果：
　　1.316例接受二代TKIs治疗超过12个月的Ph阳性CML患者的基本特征包括：1)性别：男194例，女122例（男：女=1.59：1）；2）年龄：中位年龄46（18-85）岁，中位诊断年龄41（13-78）岁；3）病程：中位病程44（12-312）月；4）初诊一般情况：65例患者初诊中位血小板计数293（73-893）×109/L。171例患者中位初诊骨髓涂片原始细胞比例1.5（0-16.5）％；76例患者中位脾脏肋缘下大小3.5（0-12）厘米，得到Sokal评分患者51例，中位评分0.87（0.57-3.7），其中低危示19/51例，中危28/51例，高危4/51例。5）细胞遗传学特征：单纯t(9;22)易位172/234例（72.3%）。出现伴t(v;22)变异易位18/234例（8.93%），其中以1号、17号染色体参与易位较为常见，均出现3例。18例患者中变异易位发生在初诊的有15例，治疗过程中出现者占3例；伴—Y染色体异常1/234例（0.4%），为治疗过程中出现。伴次要路径附加染色体异常（additional chromosomal abnormality，ACA）22/234例（9.4%），其中有10例患者在诊断时即发现合并该异常染色体，治疗过程中出现异常者12例。伴主要路径附加染色体异常21/234例（8.97%），其中出现+8染色体异常最为常见，有14例（66.7%），+Ph次之，出现6例（28.6%），其余有3例为+19异常（14.35%），1例为i（17q）（4.8%）。初诊时即出现主要路径附加染色体异常的患者仅为3例，其余18例患者均为因治疗过程中出现耐药或定期监测时发现。6）分子遗传学特征：231例定期监测ABL激酶区突变的患者中185例未检测到突变（80.1%），检测到伴随一个基因突变25/231例（10.8%），出现2个及以上基因突变21/231例（9.1%）。其中发生率最高的突变类型是T315I突变，出现频次占28.26%（13/46例次），后面按出现频率由高到低依次为E255K/V突变（11/46，23.9%）、Y253H（8/46，17.4%）、M244V（7/46，15.2%）、E459K/G（6/46，13%）、G250E（3/46，6.5%）。
　　316例CML患者中二代TKIs治疗12个月时获得主要分子学反应的有206例（男/女:117/89），未获得MMR的为110例（男/女:77/33）。利用非参数秩和检验和卡方分析对MMR组和非MMR组进行对比，发现存在统计学差异的影响因素有男女性别比例（P=0.022，χ2=5.275）、病程（P=0.013）、合并染色体核型异常（P<0.001，χ2=21.037）及合并基因突变（P=0.019，χ2=7.879）。将病程、性别、染色体异常及合并基因突变4个因素纳入关于MMR与否的多因素分析条件中，进行Logistic回归分析，发现疗效与性别、染色体异常及基因突变与否有一定的相关，P值分别为0.006，<0.001和0.02，并且与病程相关性与统计学意义（P=0.314）。分别对染色体核型及基因突变进行组内对比检验，发现合并单纯t(9;22)易位与合并主要及次要路径附加染色体异常组在疗效上存在统计学差异（P均为0.001）。合并1种和2种及以上基因突变之间疗效无明显统计学差异（P=0.685，χ2=0.164）。
　　2.在对病程无特殊限制并且资料完善的342例CML患者中，男206例，女136例（男：女=3：2），中位年龄46（18-85）岁。在接受随访阶段共发生死亡3例，其中1例死于脑梗塞，81/342例在治疗过程中出现进展，总体中位生存时间为40（2-240）月，中位无进展生存时间为35（1-172）月。有107例（31.3%）一线接受尼洛替尼治疗，169例(49.4%)二线应用尼洛替尼治疗，11例(3.2%)一线接受国产达沙替尼治疗，35例(10.2%)二线接受达沙替尼治疗，20例（5.8%）患者先后接受尼洛替尼和国产达沙替尼治疗。66.8%（215/322例）的患者应用二代TKIs治疗12月获得MMR，33.2%（107/322例）未获得MMR。将患者是否出现基因突变分为两组，无突变组（196/243例）PFS率78.06%vs突变组（47/243例）36.17%（P<0.001，χ2=13.921）；根据染色体异常分为三组，合并主要路径ACAs（24/251例）（PFS率=25%）、合并次要路径ACAs（23/251例）（PFS率=60.87%）和合并其余染色体异常组（169/251例）（PFS率=82.84%），进一步对比分析得到三者PFS率存在统计学差异（P=0.02，χ2=7.79）。根据一线应用二代TKIs的患者是否获得早期分子学反应（EMR）分组发现，获得EMR组（80/110例）PFS率97.5%对比未获得EMR组（30/110例）PFS率76.67%，差别有统计学意义（P<0.001，χ2=16.583）；二线应用二代TKIs治疗患者换药前后获得最佳疗效的比例发现，患者换药前获得最佳疗效（45/204例，22.06%）对比换药后获得最佳疗效（119/204例，58.33%）有统计学差异（P<0.001，χ2=55.833）。患者在Sokal评分、TKIs药物选择方面分组差异无明显统计学意义（P>0.05）。
　　结论：
　　1.分析Ph阳性CML患者的临床及遗传学特征发现患者合并主要路径和次要路径附加染色体异常、ABL激酶区突变可导致患者疗效欠佳，男性疗效相较女性更差。其中合并基因突变的个数对疗效影响无统计学意义。
　　2.对患者PFS进行分析，发现合并主要路径ACAs、基因突变和未获得早期分子学反应者预后相对较差，PFS率偏低。不同二代TKIs之间预后无明显统计学差异，对因耐药或不耐受的患者及时更换二代TKIs可提高患者获得最佳疗效的比例。

目录

声明

引言

参考文献

第一部分 慢性髓系白血病临床和分子遗传学特征与预后因素分析

引言

病例和方法

结果

讨论

参考文献

第二部分 二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病的总体疗效分析

引言

病例和方法

结果

讨论

参考文献

综述:慢性髓系白血病的治疗现状及进展

攻读学位期间公开发表的论文

英文缩略词表

致谢