香附四物汤挥发油包合物的制备及体内过程研究

摘要

香附四物汤(XFSWD)是行气化瘀代表方之一，主治气滞血瘀所致痛经、月经不调等症，疗效确切，其中挥发油部位疗效显著，发挥着不可或缺的重要药理作用。本论文基于前期研究成果，展开香附四物汤挥发油(XFSWO)的制剂学研究，探讨制剂前后挥发油活性成分体内吸收过程的差异及药动学、生物利用度方面的变化，为XFSWD新型口服制剂的研究提供科学依据。
　　虽然中药挥发油疗效显著，但其自身特殊的物理化学性质制约了其在临床的应用与疗效的发挥。挥发油的刺激性气味导致患者口服顺应性差，同时易对胃肠道造成刺激;其挥发性与不稳定性给药物的存储和质量控制带来了困难;其水溶性差影响了口服吸收及生物利用度。中药挥发油属于生物药剂学分类系统(BCS)中第Ⅱ类药物，具有低溶解性、高渗透性的特征，因此溶出是药物吸收的限速过程。环糊精(CD)分子具有中空圆筒形的特殊结构和环外亲水、环内疏水性质，可作为良好的挥发油包合材料。环糊精包合可提高药物稳定性、掩盖不良气味、降低对胃肠道的刺激、使液体药物固体化，还能改善药物溶解性问题，从而促进药物吸收，提高其生物利用度。近年来，环糊精包合技术在药学中的应用已日趋广泛和深入，特别是在中药制剂的开发和研究中成果最为显著。
　　本论文采用环糊精包合技术进行XFSWO的制剂学研究，比较了工业生产中较为常用的β-环糊精(β-CD)及增溶效果较好的羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)两种辅料对XFSWO的包合效果，结果表明β-CD的包合效果明显优于HP-β-CD;同时比较了饱和水溶液法、研磨法、超声法3种包合物的制备方法，结果表明研磨法对XFSWO的包合效果最佳。以挥发油包合率、包合物收得率、包合物含油率为指标，通过正交试验确定最佳包合工艺为水:β-CD3∶1(mL∶g)，XFSWO∶β-CD1∶6(mL∶g)，包合时间2h，经验证该方法重现性良好。通过差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法（IR）、X射线衍射法(XRD)、扫描电镜法(SEM)对制得的包合物进行表征与鉴定，验证了XFSWO/β-CD包合物的形成。采用气相色谱-质谱联用法(GC-MS)进行XFSWO/β-CD包合物的化学成分分析及稳定性考察，结果显示XFSWO经β-CD包合后化学成分没有发生明显改变，但含量有所变化，同时稳定性得到显著提高。
　　本论文采用Caco-2细胞模型对所制得的XFSWO/β-CD包合物进行吸收过程的研究，结果表明，将XFSWO制成β-CD包合物能显著提高其主要活性成分在体外的透膜转运与吸收;XFSWO/β-CD包合物在SD大鼠体内的药物动力学实验结果显示，通过β-CD包合，XFSWO的口服生物利用度明显提高。
　　本研究成功制备了XFSWO/β-CD包合物，首次建立了其稳定性研究的GC-MS方法，并首次采用UPLC-MS/MS法进行大鼠血浆中洋川芎内酯A(senkyunolide A)、正丁基苯酞(3-n-butylphthalide)、藁本内酯(Z-ligustilide)、去氢木香内酯(dehydrocostus lactone)、α-香附酮(α-cyperone)的同时测定。体内外研究结果表明，将XFSWO制成β-CD包合物能增强挥发油的稳定性，促进药物的吸收，提高其口服生物利用度，并为XFSWD新型口服制剂的研发提供了基础与依据。

目录

声明

论文说明

摘要

第一章 文献研究

第一节 包合技术用于中药挥发油制剂的研究进展

参考文献

第二节 包合对药物体内过程及生物利用度的影响

参考文献

第三节 香附四物汤挥发油的研究进展

参考文献

第二章 香附四物汤挥发油包合物的制剂学研究

第一节 香附四物汤挥发油的提取工艺研究

参考文献

第二节 香附四物汤挥发油包合物的制备工艺研究

参考文献

第三节 香附四物汤挥发油包合物的表征

参考文献

第四节 香附四物汤挥发油包合物的成分分析

参考文献

第五节 香附四物汤挥发油包合物的稳定性研究

参考文献

第三章 香附四物汤挥发油包合物的体内过程研究

第一节 香附四物汤挥发油包合物的吸收研究

参考文献

第二节 香附四物汤挥发油包合物的口服药动学及生物利用度研究

参考文献

结语

攻读硕士学位期间取得的学术成果

致谢