分子动力学模拟研究两性离子结构对凝血因子XII九肽片段在水溶液中自然状态的维持

摘要

“维持正常构象假说”从理论上预言：两性离子分子结构由于不会改变与之接触的蛋白质分子的正常构象从而应该具有较好的抗凝血性能。以这一假说为指导合成出的一系列表面接枝两性离子生物材料也已经为实验所证实具有优良的抗凝血性能。近年来，我们在“维持正常构象假说”的基础上，又更加具体和广义地提出了“维持自然状态说”，使这一学说得到了进一步的发展。但是，“维持自然状态说”是否正确，还需从两性离子与蛋白质分子相互作用的分子层次的机制上给出更多的证明。分子动力学模拟使用半经验力场，是从理论上研究复杂分子体系的最直接方法之一，特别适合用来模拟蛋白质与材料的相互作用。由于受到计算资源的限制，模拟整个蛋白质分子目前尚不可行。由于本课题组研究的是生物材料的抗凝血机理，所以选择了血液中的蛋白质一凝血因子XII(FXII)九肽片段作为研究对象。除了两性离子材料表面之外，还模拟了其他两种典型的材料表面(亲水性表面、疏水性表面)与凝血因子九肽片段的相互作用，同时，不受任何材料表面影响的单个凝血因子XII九肽片段分子处于水环境中的情形被假定为正常构象的情况进行了模拟。目的在于从分子水平上提供凝血因子XII九肽片段与不同材料表面相互作用的细节，从其分子构象的改变和能量的变化情况比较不同的材料表面对凝血因子XII九肽片段分子构象造成的影响。使用分子动力学模拟软件NAMD对上述四个体系进行的5ns的分子动力学模拟的结果显示，两性离子的材料表面对凝血因子XII的自然状态的维持程度最好，而对其自然状态影响较大的材料表面也正是实验已证明的抗凝血性能较差的材料。尽管完全验证“维持自然状态说”还必须对更复杂的蛋白质分子进行模拟，但本课题的工作仍然为其提供了一个有力的佐证。

目录

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第一章绪论

1.1材料的生物相容性

1.2材料触发血液凝固的机制

1.2.1凝血因子XII激活途径

1.2.2血小板粘附、凝聚途径

1.2.3红细胞粘附途径

1.2.4补体系统激活途径

1.3材料表面性质与抗凝血性间关系的研究

1.3.1表面物理性质

1.3.2表面化学性质

1.3.3表面电性能

1.3.4表面能量

1.4提高血液相容性的技术

1.4.1材料的表面处理

1.4.2对材料表面进行修饰，形成伪内膜

1.4.3引入生物活性物质

1.5两性离子抗凝血材料

1.5.1维持正常构象假说

1.5.2两性离子结构

1.5.3维持自然状态说

1.6计算机模拟研究两性离子材料的抗凝血性能

1.7计算机模拟研究材料表面与蛋白质的相互作用

1.8本课题提出的意义

参考文献

第二章 凝血因子XII九肽片段与不同材料表面相互作用的分子动力学模拟——模型构建与计算方法

2.1模型设计

2.1.1蛋白质分子

2.1.2材料表面

2.1.3环境

2.2计算环境

2.3计算方法

2.3.1分子动力学模拟

2.3.2分子动力学模拟的优点和局限性

2.3.3材料表面的构建

2.3.4凝血因子XII九肽片段的构建

2.3.5凝血因子XII九肽片段-材料表面体系的构建

2.3.6对凝血因子XII九肽片段-材料表面体系进行分子动力学模拟

参考文献

第三章凝血因子XII九肽片段与不同材料表面相互作用的计算机模拟——数据分析与结果讨论

3.1均方根偏移分析

3.2构象能

3.3二面角能

3.4键角能

3.5键能

3.6结论

参考文献

硕士期间发表的论文

致 谢