Sim86-5片剂制备工艺研究、质量控制和稳定性研究

摘要

盐酸决奈达隆（即Sim86-5）是法国赛诺菲-安万特公司开发的Ⅲ类抗心律失常药物，能够显著降低房颤患者的发病率和死亡率。
　　 本文以溶出度、休止角、堆密度、最大硬度、脆碎度等为主要指标进行了处方筛选，确定了盐酸决奈达隆片的处方组成和制备工艺。影响因素试验中，高温(60℃)、高湿(RH90％±5％)、光照(45001x±5001x)条件下放置10天后，本品的性状、有关物质、水分、含量、吸湿增重等各项指标与0时相比均无明显差异。
　　 为了控制所制备的盐酸决奈达隆片的质量，本文对其进行了质量研究和稳定性研究，制定出了质量标准草案。
　　 质量研究中，①本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色，盐酸决奈达隆在含0.5wt％吐温80的pH1.0盐酸及含0.2wt％吐温80的pH6.8磷酸盐缓冲液中溶解度可超过426mg/1000mL。②分别采用3种不同的方法对本品进行鉴别，其中，显色反应和HPLC法鉴别中其他组分对鉴别没有干扰，可用于本品的鉴别。③采用HPLC法对本品进行有关物质检查和含量测定。有关物质检查方法学验证中，盐酸决奈达隆在0.122～6.097μg/mL浓度范围内线性关系良好，r=0.9998，该方法专属性强、结果准确可靠、简便易操作。3批自制品共检出10个杂质，均来自原料药中，单个杂质均低于0.05％，杂质纯度合格;含量测定方法学验证中，盐酸决奈达隆在100.2～501.0~mL浓度范围内线性关系良好，r=0.9999，该方法专属性强、结果准确可靠、简便易操作，3批自制品含量测定结果分别为100.9％、98.50％、99.19％。④3批自制品水分含量分别为2.1％、2.1％、2.2％，重量差异、微生物限度和晶型检查结果也都符合规定。⑤采用紫外分光光度法测定本品溶出度，方法学验证中盐酸决奈达隆在2.13～25.52μg/mL浓度范围内线性相关性良好，r=0.9998，3批自制品溶出度均符合规定。
　　 稳定性研究中，加速试验、长期试验的结果显示本品的外观、溶出度、含量、有关物质等均无显著变化，结果均符合有关规定的要求，说明所制备的盐酸决奈达隆片质量稳定，应置于室温下密封保存。

目录

声明

摘要

1 绪论

1．1 研究背景

1．1．1 房颤

1．1．2 房颤的治疗

1．1．3 盐酸决奈达隆简介

1．2 本课题研究的意义和内容

2 盐酸决奈达隆片处方工艺研究

2．1 试验材料

2．2 原辅料相容性研究

2．3 处方的确定

2．3．1 增溶剂筛选

2．3．2 干粘合剂羟丙甲纤维素用量筛选

2．3．3 湿粘合剂羟丙甲纤维素浓度筛选

2．3．4 包衣增重考察

2．3．5 确定的处方

2．4 工艺研究

2．4．1 原料粒径考察

2．4．2 干燥工艺考察

2．4．3 制粒筛网日数考察

2．4．4 片芯硬度考察

2．4．5 确定的工艺

2．5 生产

2．6 影响因素试验

2．7 本章小结

3 盐酸决奈达隆片的质量研究

3．1 试验材料

3．2 性状

3．2．1 外观

3．2．2 溶解性

3．3 鉴别

3．3．1 显色反应

3．3．2 氯化物的鉴别

3．3．3 HPLC法

3．4 检查

3．4．1 有关物质

3．4．2 溶出度

3．4．3 水分

3．4．4 重量差异

3．4．5 微生物限度

3．4．6 晶型

3．5 含量

3．5．1 测定方法的确定

3．5．2 供试品溶液制备方法

3．5．3 对照品溶液制备方法

3．5．4 方法学验证

3．5．5 样品含量测定

3．6 盐酸决奈达隆片质量标准草案

4 盐酸决奈达隆片稳定性研究

4．1 试验材料及考察项目

4．2 稳定性的评价

4．3 加速稳定性试验

4．4 长期稳定性试验

4．5 本章小结

5 结论与展望

5．1 结论

5．2 研究展望

致谢

参考文献