具有生物活性的N—（吡咯烷基）苯甲酰胺胍的合成研究

摘要

该文首先综述了苯甲酰胺类化合物、N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯和胍基化合物的生理活性.苯甲酰胺类化合物在抗精神病药物、多巴胺受体显影剂、农用杀菌剂以及抗炎抗变态药物等方面有着广泛的用途.N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯是重要的医药中间体,在抗精神病药方面有着重要的应用.它的分子结构中有一手性碳原子,大量研究结果证明其左旋光学异构体的生理活性比右旋异构体要高很多.胍基化合物具有很强的碱性,在一般的生理环境中,它处于完全质子化状态,并能在较大的PH值范围内保持正电性.这种特殊的性质使得胍基易于在配基与受体和酶与底物间通过氢键或静电作用形成特殊的相互作用,特别是对磷酸酯,羧酸脂及金属离子有着较高的亲和力,因此在许多药物中起着多种作用.但是把胍基引入苯甲酰胺类抗精神病药的研究迄今尚未发现报道.该课题的目的是以苯甲酰胺类抗精神病药为分子结构为基础,根据药物设计的原理,考察苯环上取代胍基以后,苯甲酰胺类化合物的抗精神高活性是否发生变化以及发生怎样的变化.首先由对氨基水杨酸以无水丙酮为溶剂在KOH作用下,与硫酸二甲酯反应生成4-氨基-2-甲氧基苯甲酸.再以此为原料与三氧化硫脲反应制备4-胍基-2-甲氧基苯甲酸亚硫酸氢盐,再在一定条件下与盐酸反应把胍的亚硫酸氢盐转化为更稳定的盐酸盐.然后,以D-(-)酒石酸为拆分剂,把外消旋的N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯拆分,得到S-(-)N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯,同时把比较昂贵的D-(-)酒石酸回收再利用.最后用4-胍基-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐制备的酰氯与消旋和左旋的N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯反应,合成了目标产物.合成的中间体和目标产物经元素分析、红外光谱分析和核磁共振分析,结果与预期结构相符.经过各步反应过程的对比试验,选择了最佳的合成路线和实验条件.对合成的目标产物进行各项毒理药理分析,考察其生理活性,以确定胍基取代基对苯甲酰胺抗精神病药的活性的影响.

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章文献综述

第一节苯甲酰胺类化合物的应用

1.1.1抗精神病药物

1.1.2多巴胺受体显影剂

1.1.3抗炎、抗变态活性

1.1.4杀菌剂

1.1.5扩血管活性

1.1.6蛋白酶抑制剂

1.1.7H2-受体拮抗剂

1.1.8抗病毒药物

第二节S-(-)-N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯烷的生理活性

第三节胍类化合物的生理活性及其应用

1.3.1前言

1.3.2胍基化合物的分子识别作用

1.3.3胍基化合物在药物方面的应用

1.3.4胍基化合物在催化方面的应用

第四节苯甲酰胺-EAMP类化合物的合成方法

1.4.1羧酸与胺或氨直接作用生成酰胺

1.4.2苯甲酰氯与胺的作用

1.4.3酸酐或酯与胺反应生成酰胺

第五节本文研究的目的、内容与意义

第二章4-氨基-2-甲氧基苯甲酸的合成

第一节4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成

2.1.1前言

2.1.2实验部分

2.1.3结果与讨论

2.1.4小结

第二节4-氨基-2-甲氧基苯甲酸的合成

2.2.1前言

2.2.2实验部分

2.2.3结果与讨论

2.2.4小结

第三章4-胍基-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐的制备

第一节前言

第二节二氧化硫脲的制备

3.2.1试剂与仪器

3.2.2实验方法

3.2.3实验的注意事项

第三节三氧化硫脲的制备

3.3.1前言

3.3.2实验原理

3.3.3试剂与仪器

3.3.4实验方法

3.3.5结果与讨论

第四节4-胍基-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐的合成

3.4.1试剂与仪器

3.4.2实验方法

3.4.3结果与讨论

第四节小结

第四章S-(-)-N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的制备

第一节前言

第二节N-乙基-2-氨甲基四氢吡咯的拆分

4.2.1试剂与仪器

4.2.2实验原理

4.2.3实验方法

第三节结果与讨论

第四节小结

第五章EAMP-苯甲酰胺胍的合成

第一节前言

第二节4-胍基-2-甲氧基苯甲酰氯(GMBC)的合成

5.2.1酰氯的合成方法

5.2.2实验部分

第三节EAMP-苯甲酰胺胍(GMBA-EAMP)的合成

5.3.1前言

5.3.2实验部分

5.3.3结果与讨论

第四节S-EAMP-苯甲酰胺胍旋光度的测定

5.4.1前言

5.4.2实验部分

5.4.3 S-EAMP-苯甲酰胺胍比旋光度的计算

第五节小结

第一节新药的研究的一般程序与规则

第二节药物筛选的基本原理及发展现状

第三节抗精神病药的筛选

第七章结论

参考文献

致谢

附图