血红素氧合酶-1对大鼠急性心肌梗死后左心室晚期重塑及其功能的影响

摘要

目的:心肌梗死后发生的左心室进行性扩张和外形改变被称为心室重塑，包括梗死区心肌坏死产生膨出、非梗死区心肌肥大、间质纤维化、心室壁增厚扩张并导致整个心室的进行性扩张、变形和舒缩功能降低，最终导致心力衰竭。本研究通过药物诱导SD大鼠心肌血红素氧合酶-1（HO-1）的表达，观察血红素氧合酶-1的高表达对SD大鼠急性心肌梗死后心室晚期重塑和左室功能的影响，并初步探讨其可能的机制。
　　 方法:通过结扎冠状动脉前降支制作SD大鼠急性心肌梗死模型。随机分为假手术组（Sham组）、心肌梗死组（AMI组）、氯血红素干预组（Hemin组）、原卟啉锌干预组（ZnPP组）。假手术组、心肌梗死组术前3d 至术后8w ,隔日一次腹腔注射0.9 ％氯化钠溶液1 ml/ 只；氯血红素干预组、原卟啉锌干预组术前3d 至术后8w隔日一次分别腹腔注射氯血红素4 mg/ kg和原卟啉锌50mg/kg。实验终点时进行有创血流动力学测定，获得血压和左室功能指标；测定心脏相对重量；获取梗死区和非梗死区心肌组织标本，免疫印迹法测定HO-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）；MASSON染色测定心肌梗死面积和胶原容积分数（CVF）；免疫组织化学法测定Ⅰ、Ⅲ型胶原；TUNEL法测定心肌细胞凋亡指数（AI）。
　　 结果:
　　 1、ZnPP组的死亡率高于其他各组。心脏相对重量Sham组同样低于其他组，各组间差别有显著性，AMI组和ZnPP组高于Hemin组。
　　 2、与Sham组相比较发生心肌梗死各组的HR、LVEDP偏高，SBP、MBP、LVSP、±dp/dtmax偏低；Hemin组HR低于AMI组和ZnPP组，±dp/dtmax虽低于Sham组，但高于AMI组和ZnPP组，差异有显著性；除MBP外AMI组和ZnPP组的个血流动力学指标间的差异无统计学意义。
　　 3、Hemin组HO-1含量明显高于其他各组，ZnPP组HO-1含量明显低于其他各组。TNF-α、MMP-9、TIMP-1的组间差异与HO-1的差异基本一致，但ZnPP组与Sham组TIMP-1的差异无统计学意义。HO-1与TNF-α、MMP-9、TIMP-1的Pearson相关分析结果分别为r=-0.55、-0.86、0.81。
　　 4、Hemin组的梗死面积明显低于AMI组和ZnPP组。梗死区胶原容积积分各组差异有统计学意义；Hemin组低于AMI组和ZnPP组，ZnPP组又高于AMI组。非梗死区胶原容积积分Hemin组、AMI组和ZnPP组均高于Sham组，Hemin组低于AMI组和ZnPP组。
　　 5、梗死区Hemin组Ⅰ、Ⅲ型胶原面密度低于AMI组和ZnPP组，但Ⅰ、Ⅲ型胶原面密度的比值三组间差异无统计学意义。非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原面密度Sham组低于其他各组，但Ⅰ、Ⅲ型胶原面密度的比值Sham组和Hemin组相当，都高于其他两组；Hemin组Ⅰ、Ⅲ型胶原面密度低于AMI组和ZnPP组。
　　 6、梗死区ZnPP组AI高于Hemin组。非梗死区Sham组AI低于其他各组，Hemin组低于AMI组和ZnPP组。
　　 结论:心肌HO-1的高表达可以减少SD大鼠AMI的死亡率，可以显著改善SD大鼠AMI后晚期重塑过程中的心功能。心肌HO-1的高表达可以减少SD大鼠AMI后晚期重塑过程中非梗死区的炎症因子的表达，可以减少SD大鼠AMI后晚期重塑过程中心肌纤维化的程度，可以减少SD大鼠AMI后晚期重塑过程中心肌凋亡的发生。心肌HO-1的高表达可以改善SD大鼠AMI后晚期重塑。