基于卟啉核的温度敏感高分子生物材料的合成与表征

摘要

光动力治疗(PDT)是利用光敏药物的激光活化作用进行肿瘤治疗的新方法，通常使用卟啉类化合物作为光敏剂，但是卟啉的光猝灭效应使其稳定性受到限制。为了使卟啉类光敏剂在光动力治疗过程中保持结构稳定，扩大其临床应用范围，通过高分子改性手段，设计出具有靶向功能的卟啉衍生物。基于这种思路，本文将卟啉进行高分子功能化改性，即以卟啉为核接枝具有特定功能的生物可降解聚酯，以防止卟啉内核的猝灭，并且可以通过特定波长的光照将高浓度的光敏药物靶向输送到病灶部位。
　　 鉴于肿瘤细胞部位的温度通常高于人体正常温度这一病理特征，在卟啉为核的聚己内酯结构中引入温敏性单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)，设计合成出一种卟啉为核的温敏性共聚物:聚己内酯-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺(SPPCL-b-PNIAAm)。方法是将卟啉为核的端基为三硫代碳酸酯基的聚己内酯(SPPCL-BSPA)作为大分子链转移剂(CTA)，偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，引发温敏性单体NIPAAm的RAFT反应，成功地合成了SPPCL-b-PNIPAAm，并对其结构进行了表征。这种嵌段共聚物自组装形成的具有核壳结构的纳米胶束粒子内部疏水，非常适合用来在生物体内环境中包裹疏水性强的抗癌药物。此外，通过变温紫外手段研究了这一共聚物胶束对温度的响应行为，证明这种聚合物具有较敏感的温敏响应。
　　 卟啉为核的端基为三硫代碳酸酯基的聚乳酸(SPPLA-BSPA)为大分子链转移剂(CTA)，AIBN为引发剂，引发温敏性单体NIPAAm的RAFT反应，成功地合成了卟啉为核的两亲性嵌段共聚物聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺(SPPLA-b-PNIPAAm)。通过1HNMR，FT-IR，GPC，UV-vis等手段来表征其物化性能，表征结果证明了共聚物自组装形成的纳米胶束的LCST被提高到37℃，通过温度的变化刺激，引发聚合物自组装胶束聚集形态的变化，能够达到释放出肿瘤药物的目的。此外，荧光表征表明这种聚合物具有释放单线态氧的能力。因此SPPLA-b-PNIPAAm有望作为肿瘤药物的载体应用到PDT疗法中。
　　 因为糖单体具有对肿瘤细胞特异性识别的功能，本文又将糖单体引入到聚合物骨架中，合成了卟啉为核的含糖聚合物:聚己内酯-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-（N-葡萄糖酰胺）乙脂(SPPCL-PNIPAAm-PGAMA)。方法是在室温下以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂，SPPCL-b-PNIPAAm作为大分子链转移剂，引发未保护的甲基丙烯酸-2-（N-葡萄糖酰胺）乙脂(GAMA)糖单体的RAFT反应。SPPCL-PNIPAAm-PGAMA具有较小的临界胶束浓度(CMC)，在水溶液中能自组装形成以糖聚合物为壳的球形胶束或囊泡结构，并且其LCST被提高到37～38℃。通过多种手段表征了这种嵌段聚合物的物理和化学性质，其中UV-vis分析结果显示，SPPCL-PNIPAAm-PGAMA对刀豆球蛋白ConA具有明确的识别行为。
　　 以SPPLA-b-PNIPAAm为大分子链转移剂，引发未保护的GAMA糖单体的RAFT反应，成功地合成了卟啉为核的糖聚合物:聚乳酸-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-（N-葡萄糖酰胺）乙脂(SPPLA-PNIPAAm-PGAMA)。SPPLA-PNIPAAm-PGAMA在溶液中能自组装形成以葡萄糖聚合物为壳的胶束，LCST被提高到37.8℃左右。通过UV-vis，1HNMR，FT-IR，GPC，等手段研究了这种嵌段聚合物的物理和化学性能。结果显示，通过高分子的设计与合成，得到的产物具有荧光性、释放单线态氧的能力、温敏性以及对ConA的特异性识别能力。这种具有温度响应和蛋白识别双重靶向功能的生物材料有望作为一种新型的药物释放载体，应用到生物医疗领域中。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 卟啉化合物的研究进展

1．1．1 卟啉化合物的概述

1．1．2 卟啉化合物的分类及合成方法

1．1．3 卟啉化合物在PDT中的应用研究

1．2 温度敏感型聚合物的研究进展

1．2．1 N-异丙基丙烯酰胺的概述

1．2．2 N-异丙基丙烯酰胺的温敏机理

1．2．3 N-异丙基丙烯酰胺的应用研究

1．3 生物降解高分子材料的研究进展

1．3．1 生物降解高分子的定义与分类

1．3．2 典型的生物降解高分子

1．3．3 生物降解高分子的应用研究

1．4 本课题研究内容及意义

第二章 以卟啉为核的聚(ε-己内酯)-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺(SPPCL-b-PNIPAAm)两亲性嵌段共聚物的设计、合成与表征

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 实验试剂

2．2．2 表征方法

2．2．3 通过RAFT方法制备卟啉为核的SPPCL-b-PNIPAAm共聚物

2．2．4 卟啉为核的SPPCL-b-PNIPAAm自组装胶束的制备

2．2．5 卟啉为核的SPPCL-b-PNIPAAm临界胶束浓度的测量

2．2．6 单线态氧释放能力的测定

2．3 结果与讨论

2．3．1 卟啉为核的SPPCL-b-PNIPAAm的表征

2．3．2 卟啉为核的SPPCL-b-PNIPAAm自组装胶束性能表征

2．3．3 单线态氧释放能力的结果分析

2．4 本章小结

第三章 以卟啉为核的聚(L-乳酸)-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺(SPPLA-B-PNIPAAM)两亲性嵌段共聚物的设计、合成与表征

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 实验试剂

3．2．2 表征方法

3．2．3 通过RAFT方法制备卟啉为核的SPPLA-b-PNIPAAm共聚物

3．2．4 卟啉为核的SPPLA-b-PNIPAAm自组装胶束的制备

3．2．5 卟啉为核的SPPLA-b-PNIPAAm临界胶束浓度的测量

3．2．6 单线态氧释放能力的测定

3．3 结果与讨论

3．3．1 卟啉为核的SPPLA-b-PNIPAAm的表征

3．3．2 卟啉为核的SPPLA-b-PNIPAAm自组装胶束性能表征

3．3．3 单线态氧释放能力的结果分析

3．4 本章小结

第四章 以卟啉为核的聚(ε-己内酯)-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-(N-葡萄糖酰胺)乙脂(SPPCL-PNIPAAm-PGAMA)三嵌段聚合物的合成与表征

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 实验试剂

4．2．2 表征方法

4．2．3 卟啉为核的SPPCL-PNIPAAm-PGAMA聚合

4．2．4 卟啉为核的SPPCL-PNIPAAm-PGAMA自组装胶束的制备

4．2．5 卟啉为核的SPPCL-PNIPAAm-PGAMA临界胶束浓度的测量

4．2．6 单线态氧释放能力的测定

4．2．7 SPPCL-PNIPAAm-PGAMA对刀豆球蛋白(ConA)的识别行为

4．3 结果与讨论

4．3．1 卟啉为核的SPPCL-PNIPAAm-PGAMA的表征

4．3．2 卟啉为核的SPPCL-PNIPAAm-PGAMA自组装胶束性能表征

4．3．3 单线态氧释放能力的结果分析

4．3．4 卟啉为核的SPPCL-PNIPAAm-PGAMA的识别性能

4．4 本章小结

第五章 以卟啉为核的聚(L-乳酸)-嵌段-聚N-异丙基丙烯酰胺-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-(N-葡萄糖酰胺)乙脂(SPPLA-PNIPAAm-PGAMA)三嵌段聚合物的合成与表征

5．1 引言

5．2 实验部分

5．2．1 实验试剂

5．2．2 表征方法

5．2．3 卟啉为核的SPPLA-PNIPAAm-PGAMA聚合

5．2．4 卟啉为核的SPPLA-PNIPAAm-PGAMA自组装胶束的制备

5．2．5 卟啉为核的SPPLA-PNIPAAm-PGAMA临界胶束浓度的测量

5．2．6 单线态氧释放能力的测定

5．2．7 SPPLA-PNIPAAm-PGAMA对刀豆球蛋白(ConA)的识别行为

5．3 结果与讨论

5．3．1 卟啉为核的SPPLA-PNIPAAm-PGAMA的表征

5．3．2 卟啉为核的SPPLA-PNIPAAm-PGAMA自组装胶束性能表征

5．3．3 单线态氧释放能力的结果分析

5．3．4 卟啉为核的SPPLA-PNIPAAm-PGAMA的识别性能

5．4 本章小结

第六章 全文总结

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表的论文