硝苯地平新型缓释给药体系的构建、评价及生产设计

摘要

硝苯地平（Nifedipine，NF）为二氢吡啶类钙离子内流阻滞剂，是临床上用于治疗高血压的首选药物。硝苯地平难溶于水、普通制剂生物利用度差，药物半衰期短，常规硝苯地平缓释制剂工艺复杂、成本高，本文着眼于难溶性药物增溶与缓释制剂开发，采用PVP K25、SOLUPLUS等新型载体，尝试将固体分散技术与骨架吸附技术相结合，一步法构建硝苯地平的缓释体系，通过新型增溶缓释关键技术的探索，为硝苯地平新型缓释制剂的开发与产业化提供重要参考，围绕其制备技术、体内外质量评价及初步生产设计开展一系列科学研究。论文共分以下五个部分：
　　第一章硝苯地平新剂型及其开发技术的研究进展
　　本章主要综述了硝苯地平新剂型以及常见固体制剂开发技术的研究进展，提出了本文的研究思路和实验设计设想，为研究计划的确定和实验设计的顺利实施奠定基础。
　　第二章处方前研究
　　建立了紫外分光光度法测定体外样品中的硝苯地平含量，硝苯地平在2-20μg/mL的范围内线性关系良好，样品日内、日间精密度均小于2％，平均回收率在99.7%-108.7%之间，重复性、稳定性良好，该方法简便、灵敏，适合于体外样品中硝苯地平含量的测定。建立了HPLC法测定大鼠血浆样品中硝苯地平的含量，硝苯地平色谱峰与内标色谱峰峰形和分离度均较好，血浆样品对药物的含量测定无干扰。硝苯地平体内样品在20-1000 ng/mL的范围内药物含量与峰高比线性关系良好。大鼠血浆样品的日内、日间精密度均小于3%，平均回收率在99.23%-100.47%之间，24小时内硝苯地平血浆样品浓度RSD小于5%，该方法专属性强、灵敏度高，适合体内样品中硝苯地平含量的测定。测定了硝苯地平在水、0.2%SDS水溶液、pH1.2盐酸溶液、pH5.8磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液、pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的平衡溶解度，结果表明：硝苯地平在0.2%SDS水溶液中溶解度最大，达到（135.0±1.1）μg/mL，而在其他介质中溶解度均小于30μg/mL，其中水中溶解度最差，仅为（5.1±0.3）μg/mL。
　　第三章硝苯地平固体分散体的制备与性质评价
　　以PVP K25、SOLUPLUS为主要载体材料，考察了溶剂法、熔融法等工艺对所制备的硝苯地平固体分散体体外释药性质的影响。体外释药结果显示：硝苯地平原料药累积释药率不足30%；传统工艺制备的硝苯地平固体分散体累积释药率在47%-65%之间；硝苯地平PVP K25固体分散体累积释药率达到70%-90%；熔融法制备的硝苯地平SOLUPLUS固体分散体累积释药率在55%-60%之间；但通过采用改变工艺和组成制备的SOLUPLUS溶剂法载药固体分散体及SOLUPLUS/P188混合载体熔融法载药固体分散体的累积释药率分别达到77%-87%、71%-76%，新工艺及新辅料均可显著促进硝苯地平在固体分散体中的释放速度。考察了硝苯地平固体分散体在水、0.2% SDS水溶液、pH1.2盐酸溶液、pH5.8磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液、pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的平衡溶解度，结果表明：与原料药相比，各种介质中各种硝苯地平固体分散体的平衡溶解度均显著增加，其中NF-K25-SD和NF-SOLUPLUS-SD2二者相近且溶解度的增加最多，NF-SOLUPLUS/P188-SD其次。在每种固体分散体中，随着载体比例的增大，溶解度也逐步提高。同时，采用 X-射线衍射法、差示扫描量热法、扫描电镜法考察了多种硝苯地平固体分散体中药物的存在形式，结果表明：药物主要以无定形的形式高度分散于载体中。
　　第四章一步法构建硝苯地平缓释体系及其释药特性研究
　　采用一步法，以MCC和Kollidon SR为吸附剂，以硝苯地平固体分散体制备工艺为基础，构建了多种硝苯地平缓释体系，并考察了其在0.2%SDS水溶液中的24小时释药特性。结果表明：硝苯地平和各种载体材料物理混合物在24小时内释药速度最快，而采用吸附剂一步法制备的硝苯地平缓释体系的体外释药速率，较湿法制粒的硝苯地平缓释颗粒和物理混合物有显著的降低，其24小时累积释药率为65%-71%之间，且吸附剂用量增加会使得药物的释放呈现小幅的降低，但不同吸附剂用量对释药速度的影响不显著。体外释药方程拟合结果显示，各处方的释药方程均符合Higuchi释药模型。
　　大鼠体内药动学研究结果显示：与原料药相比，硝苯地平固体分散体的Cmax均显著提高，NF-SOLUPLUS-SD2的Cmax高达358.684 ng/mL，Tmax没有变化，t1/2小幅延长，AUC0-12显著升高，固体分散体提高了药物的血药浓度，但是对药物的释放行为没有本质的改变。NF-K25-SD、NF-SOLUPLUS-SD2、NF-SOLUPLUS/P188-SD相对于原料药的相对生物利用度分别达到161.54%、156.28%、133.71%，硝苯地平固体分散体较为明显的提高了其大鼠体内的相对生物利用度。同时，以不同载体和工艺构建的三种硝苯地平缓释制剂与原料药相比，除NF-SOLUPLUS/P188-SRP的Cmax有所降低外，其余缓释制剂的Cmax均提高，NF-SOLUPLUS-SRP的Tmax不变，NF-K25-SRP、NF-SOLUPLUS/P188-SRP的Tmax降低，缓释制剂的t1/2、MRT和 AUC0-24均显著升高，与原料药相比， NF-K25-SRP、NF-SOLUPLUS-SRP及NF-SOLUPLUS/P188-SRP的相对生物利用度分别达到330.2%、231.6%和238.3%；与对应的同种载体制备的固体分散体相比较，NF-K25-SRP、NF-SOLUPLUS-SRP及NF-SOLUPLUS/P188-SRP的相对生物利用度则分别达到204.4%、148.2%和178.2%，且相对硝苯地平固体分散体而言，其缓释制剂的t1/2、MRT都明显增加，表明本文所构建的硝苯地平缓释体系能显著提高药物的生物利用度，且药物体内滞留时间延长，具有较明显的缓释作用，其中以混合载体熔融法制备的NF-SOLUPLUS/P188-SRP的大鼠体内缓释作用最为明显，而以PVP K25溶剂法制备的NF-K25-SRP增加药物大鼠体内相对生物利用度的程度最高。
　　第五章硝苯地平缓释制剂的初步生产设计
　　从生产工艺与流程、物料准备与用量计算、设备选型、物料消耗、生产质量控制分析、车间布局、经济概算等方面开展了模拟化的年产1亿片硝苯地平缓释片的生产工艺初步设计。根据前期处方工艺、中试放大预试验等设计数据和工艺流程，完成了工程设计的重要组成部分，即全工段的物料衡算和主要设备选型。实地考察了标准的制药企业生产车间，采用CAD绘制了硝苯地平缓释片的工艺流程图、企业厂区设计图及生产车间设计图。

目录

声明

引言

第一章 硝苯地平新剂型及其开发技术的研究进展

1.1 前言

1.2 硝苯地平新剂型研究进展

1.3 固体分散制剂开发的常用技术

1.4 论文设计思路与构想

第二章 处方前研究

2.1 实验材料

2.2 方法与结果

2.3 讨论

2.4 本章小结

第三章 硝苯地平固体分散体的制备与性质评价

3.1 实验材料

3.2 方法与结果

3.3 讨论

3.4 本章小结

第四章 一步法构建硝苯地平缓释体系及其释药特性研究

4.1 实验材料

4.2 方法与结果

4.3 讨论

4.4 本章小结

第五章 硝苯地平缓释制剂的初步生产设计

5.1 设计原则及主要特征

5.2 生产工艺与流程的确定

5.3 物料衡算

5.4 设备选型

5.5 主要原材料及公用系统消耗

5.6 生产质量控制分析

5.7 车间布局设计

5.8 经济概算

5.9本章小结

5.10 附图说明

全文总结与创新点

一、全文总结

二、创新点

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间已发表或完成的论文