噻吩并吡啶类二磷酸腺苷(ADP)P2Y受体抑制剂合成研究

摘要

二磷酸腺苷（ADP）是血小板聚集重要活性因子之一。ADP受体中的P2Y1和P2Y12受体是抗血小板聚集的重要靶点，其中临床上使用最广泛的是噻吩并吡啶类P2Y12受体抑制剂。本文对ADP受体及其抑制剂的研究进展进行了综述，包括ADP受体抑制剂作用机制、结构类型和部分构效关系。
　　 本文重点对第二和第三代噻吩并吡啶类ADP受体抑制剂氯吡格雷和普拉格雷的合成工艺进行了研究，分别以三条路线合成氯吡格雷，路线一以2-（2-噻吩）乙胺和α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料，经缩合、关环、酯化等六步反应合成产物，总收率为27.1％，e.e.值100％。路线二以（R）-邻氯扁桃酸甲酯为原料，经甲酯化、磺酰化、取代等四步得到产物，总收率为53.6％，e.e.值34.9％～95.9％；路线三以（S）-邻氯苯甘氨酸为原料，经酯化、取代、环合等四步得到产物，总收率66.7％，e.e.值92.7％～96.3％。本文还对普拉格雷合成工艺进行了优化，以1-溴甲基-2-氟苯和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶为起始原料，经格氏反应、溴代、氨基保护等七步反应合成了普拉格雷，总收率25.8％。产物氯吡格雷、普拉格雷的结构经1HNMR，IR及MS确证。

目录

文摘

英文文摘

第一部分 抗血小板聚集ADP受体及其抑制剂的研究进展

1.1 血栓的概念

1.2 血小板与血栓形成过程

1.3 ADP与血小板聚集

1.4 ADP受体在抗血小板聚集中的作用

1.5 P2Y1受体抑制剂研究进展

1.6 P2Y12受体抑制剂研究进展

1.6.1 核苷酸类

1.6.2 四氢噻吩并吡啶类

1.7 展望

参考文献

第二部分 合成路线的选择

2.1 氯吡格雷合成路线综述

2.1.1 路线一

2.1.2 路线二

2.1.3 路线三

2.1.4 中间体(1)的合成方法

2.1.5 中间体(2)的合成方法

2.1.6 中间体(4)的合成方法

2.1.7 中间体(1)的拆分方法

2.2 氯吡格雷合成路线确定

2.3 普拉格雷合成路线综述

2.3.1 路线一

2.3.2 普拉格雷合成路线二

2.3.3 普拉格雷合成路线三

2.3.4 普拉格雷合成路线四

2.3.5 α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(1)合成路线选择:

2.3.62-氧代-2,4,5,6,7,7A-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(2)合成路线的选择:

2.3.72-乙酰氧基-2,4,5,6,7,7A-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(10)合成路线:

2.4 普拉格雷合成路线确定

参考文献

第三部分 氯吡格雷合成工艺研究

3.1 氯吡格雷合成工艺(路线Ⅰ)

3.1.1 α-溴-2-氯-苯乙酸甲酯(3)的合成

3.1.2 N-(2-噻吩乙基)亚甲胺(1)的合成

3.1.34,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2)的合成

3.1.4 氯吡格雷消旋体(4)的合成

3.1.5 (S)-氯吡格雷(5)的合成

3.1.6 (S)-氯吡格雷硫酸氢盐(6)的合成

3.1.7 小结

3.2 氯吡格雷合成工艺(路线Ⅱ)

3.2.1 左旋邻氯扁桃酸甲酯(7)的合成

3.2.2 烷基苯磺酸酯(8)的合成

3.2.3 (S)-氯吡格雷(5)的合成

3.2.4 (S)-氯吡格雷硫酸氢盐(6)的合成

3.2.5 小结

3.3 氯吡格雷合成工艺(路线Ⅲ)

3.3.1 小结

3.4 氯吡格雷合成工艺比较

参考文献

第四部分 普拉格雷合成工艺研究

4.1 普拉格雷合成工艺

4.1.1 环丙基-2-氟苄基酮(1)的合成

4.1.2 α-环丙羰基-2-氟苄基溴(2)的合成

4.1.3 N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3)的合成

4.1.42-氧代-N-三苯甲基-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(4)的合成

4.1.52-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(5)的合成

4.1.65-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(6)的合成

4.1.7 普拉格雷(7)的合成(路线Ⅰ)

4.1.82-乙酰氧基-N-三苯甲基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(8)的合成

4.1.92-乙酰氧基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(9)的合成

4.1.10 普拉格雷(7)的合成(路线Ⅱ)

4.1.11 小结

参考文献

第五部分 实验部分

5.1 (S)-硫酸氢氯吡格雷的制备(路线Ⅰ)

5.1.1 N-(2-噻吩乙基)亚甲胺(1)

5.1.24,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(2)

5.1.3 α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯(3)

5.1.4 氯吡格雷消旋体(4)

5.1.5 （S)-氯吡格雷(5)(路线Ⅰ)

5.1.6 (S)-氯吡格雷硫酸氢盐(6)(路线Ⅰ)

5.2 (S)-硫酸氢氯吡格雷(路线Ⅱ)

5.2.1 (S)-邻氯扁桃酸甲酯(7)

5.2.24-硝基苯磺酸酯(8)

5.2.3 (S)-氯吡格雷(5)路线Ⅱ)

5.2.4(S)-氯吡格雷硫酸氢盐(6)(路线Ⅱ)

5.3 (S)-硫酸氢氯吡格雷(路线Ⅲ)

5.3.1 苯甘氨酸甲酯盐酸盐(9)

5.3.22-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯(10)

5.3.3 α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐(11)

5.3.4 (S)-氯吡格雷(5)的制备(路线Ⅲ)

5.4 普拉格雷的制备

5.4.1 环丙基-2-氟苄基酮(1)

5.4.2 α-环丙羰基-2-氟苄基溴(2)

5.4.3 N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(3)

5.4.42-氧代-N-三苯甲基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(4)

5.4.52-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(5)

5.4.65-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(6)

5.4.7 普拉格雷(7)(路线Ⅰ)

5.4.82-甲氧代-N-三苯甲基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(8)

5.4.92-乙酰基-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(9)的制备

5.4.10 普拉格雷(7)的制备(路线Ⅱ)

参考文献

论文总结

发表论文

致 谢

附 录