靶向抗肿瘤药物Dasatinib的合成工艺及其类似物的设计合成与活性研究

摘要

肿瘤一直严重威胁着人类生命，尽管在诊断和治疗水平有很大进步，但很多肿瘤生存率仍然处于较低的水平。传统的肿瘤治疗方法包括外科手术治疗、放射治疗、化疗、内分泌治疗等。这些传统肿瘤的治疗模式，尽管使几种类型实体肿瘤的生存率有所提高，但治疗出现相关的毒副作用和耐药性等一直是死亡率不能降低的主要原因，因此，急需发展新的更有效的治疗手段以改进患者的生存率。近年来随着分子生物学、肿瘤相关学科等的发展，研究发现某些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶可作为药物筛选靶点，基于这些靶点的药物具有高效、低毒、特异性强等特点。Imatinib，由Novartis公司研发，于2001年5月在尚未完成Ⅲ期临床就被FDA批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性的慢性髓性白血病（CML）。Imatinib作为第一个在了解肿瘤的病因后合理设计开发的小分子蛋白激酶抑制剂，揭开了以导致肿瘤发生的激酶为靶点的药物开发的序幕。
　　 本课题对CML及其小分子蛋白激酶抑制剂研究进展进行综述，通过3条不同的路线对新型酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib进行了合成，并进行了工艺摸索，其中路线Ⅱ对化合物2-氯-N-（2-氯-6-甲基苯基）噻唑-5-甲酰胺的合成方法未见文献报道，并比较得出适合工业化生产的路线Ⅲ即以2-氯-6-甲基苯胺为起始原料，经成酰胺，环合，与2-甲基-4，6-二氯嘧啶亲核取代，最终与羟乙基哌嗪反应得到Dasatinib，总收率达到47.7％。
　　 在实验室前期工作的基础上，我们以Dasatinib作为先导化合物，基于Dasatinib的构效关系，运用增环原理和拼合原理等药物设计的基本方法，合理设计并合成出具有4-氨基喹唑啉基苯并[b]噻吩类母核的化合物和嘧啶基苯并[b]噻吩类化合物。目标化合物结构经MS、H-NMR、13C-NMR确证，所设计合成的12个目标化合物均为见文献报道。
　　 对所合成的目标化合物进行了初步的活性研究，经过体外抗肿瘤活性测试：Ⅰ系列6个目标化合物中有5个化合物能够显著抑制人慢性髓性细胞白血病细胞系细胞株（K562）、人髓性白血病细胞体系细胞株（U937），且抑制活性均超过了阳性对照药Dasatinib。其中，化合物Ⅰ-2、Ⅰ-4、Ⅰ-6对俩个细胞株的抑制活性较强，可作进一步酶活性以及体内活性筛选研究。Ⅱ系列6个目标化合物中有4个化合物能够显著抑制K562、U937，其中Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-5对K562和U937的抑制活性与阳性对照药Dasatinib活性相当。Ⅱ系列化合物基本保持了与阳性对照药相当的活性，而Ⅰ系列除Ⅰ-Ⅰ化合物的抑制活性均超过了阳性对照药Dasatinib。

目录

文摘

英文文摘

第一章 CML及其小分子蛋白激酶抑制剂研究进展

1.1 慢性髓细胞白血病

1.1.1 BCR-ABL及其致CML活性

1.1.2 CML治疗方法

1.2 CML的小分子蛋白激酶抑制剂

1.2.1 第一代药物

1.2.2 第二代药物及在研小分子抑制剂

1.2.3 第三代在研小分子抑制剂

1.3 展望

参考文献

第二章 达沙替尼的合成及工艺研究

2.1 引言

2.2 达沙替尼合成路线简介

2.2 达沙替尼的合成

2.2.1 合成路线Ⅰ

2.2.2 合成路线Ⅱ

2.2.3 合成路线Ⅲ

2.3 结果与讨论

2.4 实验部分

2.4.3 路线Ⅲ

2.4.2 路线Ⅱ

2.4.1 路线Ⅰ

参考文献

第三章 达沙替尼类似物的设计合成及活性研究

3.1 达沙替尼的构效关系

3.2 目标分子的设计

3.3 Ⅰ系列化合物

3.3.1 目标化合物合成路线

3.3.2 合成策略及实验讨论

3.3.3 实验部分

3.4 Ⅱ系列化合物:

3.4.1 目标化合物合成路线

3.4.2 实验部分

3.5 目标化合物活性测试

3.5.1 原理

3.5.2 试剂和仪器

3.5.3 实验方法

3.5.4 实验结果

3.5.5 实验结论

参考文献

论文总结

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致 谢

附录 重要中间体和部分化合物图谱