同义变异在线分析平台的开发及其应用

摘要

随着对疾病遗传机制研究的深入，包括单核苷酸多态性和单碱基突变的单碱基变异(SingleNucleotide Variation，SNV)成为当前疾病基因组研究的重要课题。其中，同义变异由于其不改变所编码的氨基酸一直被人们认为是中性的。而近些年来，多方面的研究表明，同义密码子并非以相同频率出现，同时，同义变异的发生可能会对基因的表达过程产生影响，从而改变所编码的蛋白质的结构和功能，最终导致疾病的发生。
　　针对目前同义变异的研究现状，本文搭建了一个专注于同义变异的在线分析平台pTFSV，该平台基于LAMP的开发环境及PHP下的Yii框架搭建而成。pTFSV集成了一个疾病相关的同义变异数据库，该数据库中包含了来自于NHGRI数据库、NHLBI数据库、PplymiRTS数据库、ClinVar数据库等多个来源的1868条同义变异信息，用户可根据rs号、基因名称或疾病名称进行搜索。此外，pTFSV还提供了一个数据计算的入口，用户可通过输入同义变异的rs号或所在的CDS序列获得该同义变异的基本信息，并计算该同义变异与密码子使用偏性、mRNA二级结构稳定性、翻译效率、功能区域、位点保守性及可变剪接相关的参数。
　　利用pTFSV，我们以哮喘为研究对象，对哮喘相关的同义变异了进行分析。我们挑选了三个不同的数据集，一是EVE联盟发表的GWAS研究成果中在3个人群或综合分析中p值小于10-5的286个SNP，其中包含2个同义SNP，通过分析可能对翻译过程造成影响;二是7个哮喘易感基因中的153个同义SNP，我们对各个作用机制相关的参数设定阈值，经分析有59个SNP可能通过改变某一参数对基因的表达过程产生影响，从而导致哮喘的发生或发展;三是282个哮喘相关基因中的8024个同义SNP，根据数据集二中设定的阈值，我们发现了2570个可能与哮喘相关的同义SNP，其中有539个至少从两个不同的机制对基因的表达产生影响，这些SNP值得我们进一步探索。
　　随着人们对同义变异研究的深入，本课题中所搭建的同义变异在线分析平台将逐步完善，从而帮助研究者更深入地了解同义变异对人类疾病的影响，这将会对疾病分子机制的研究有重要意义。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 研究背景

1．2 同义变异与分子进化

1．2．1 密码子简并性

1．2．2 分子进化中性学说

1．2．3 同义变异与疾病

1．2．4 变异分析方法和工具

1．3 论文研究内容及意义

1．4 论文组织结构

第二章 同义变异对基因表达影响的分析

2．1 同义变异对基因表达的影响

2．1．1 同义变异与密码子偏性

2．1．2 同义变异位点保守性及特殊性对表达过程的影响

2．1．3 同义变异对可变剪接的影响

2．1．4 同义变异对翻译过程的影响

2．2 同义变异对基因表达影响的特征参数

2．2．1 密码子使用偏性

2．2．2 mRNA二级结构稳定性

2．2．3 翻译效率

2．2．4 功能区域注释

2．2．5 位点保守性

2．2．6 mRNA剪接

2．3 本章小结

第三章 同义变异在线分析平台

3．1 平台开发环境与框架

3．1．1 平台开发环境

3．1．2 平台开发框架

3．2 平台总体设计

3．3 疾病相关同义变异数据库

3．3．1 疾病相关同义变异数据来源及预处理

3．3．2 疾病相关同义变异致病机制数据完善

3．4 同义变异对基因表达影响的计算

3．4．1 用户需求分析

3．4．2 输入方式

3．4．3 输入的预处理

3．4．4 同义变异对基因表达影响的计算过程

3．5 同义变异在线分析平台的实现

3．5．1 平台实现

3．5．2 平台功能介绍和使用方法

3．6 同义变异在线分析平台的后续开发

3．7 本章小结

第四章 哮喘相关的同义变异数据分析

4．1 哮喘与GWAS研究

4．2 哮喘相关SNP效应分析

4．3 本章小结

第五章 总结与展望

致谢

参考文献

附录

作者简介