面向神经疾病的多元数据融合分析方法研究

摘要

神经性疾病主要是由脑结构和功能变化导致的脑部疾病，而阿兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）就是一种常见于老年人的慢性神经退行性疾病，其主要表现为记忆及其他认知功能的不断衰退。目前除了APOE e4等位基因外，阿兹海默症的其他遗传风险因素尚不明确。影像基因组学作为一个新兴的研究领域，通过整合疾病影像数据和基因组数据，挖掘两者之间的联系，发现能够反应基因多态的影像特征，为疾病的早期诊断和治疗提供帮助。本文主要开展阿兹海默症影像遗传学研究，首先分析了不同人群脑灰质体积差异，然后以差异脑区灰质体积作为影像表型构建多重线性回归模型与单核苷酸多态性位点（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）进行关联分析。 应用基于体素的形态学分析方法，我们对正常对照人群（Nomal Control，NC）、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）和AD三组样本进行两两组间灰质体积比较，结果表明AD组和MCI组相较于NC组在多个脑区有明显的萎缩。其中杏仁核、梭状回、海马旁回和海马在AD的疾病发展变化过程中始终伴随着灰质体积下降，是萎缩最严重的脑区。岛叶在NC与MCI组比较中存在差异，但是在MCI与AD组比较中则差异不显著。枕叶、顶叶和后扣带回都有部分区域出现在MCI与AD组比较的灰质体积差异中，但在NC与MCI组比较中都则无显著差异。另外额叶只在MCI与AD组比较中存在灰质体积差异。我们还发现MCI患者左右半脑的萎缩比较对称，但是AD患者左半脑的萎缩相对右半脑会稍微严重一些。即在人们从MCI向AD发展的过程中，脑区的萎缩存在不对称性，但是对于整个大脑来说还是相对对称地萎缩的。 应用多重线性回归模型对基因特征和相关脑区影像特征进行单变量关联分析，发现与脑区灰质体积有较强相关性的SNP位点。我们对NC、MCI和AD三组样本人群进行统计学分析，发现这三组人群在年龄、受教育水平、APOEe4等位基因的携带频率、临床认知水平以及相关脑区的灰质体积大小等方面都存在显著的统计学差异。利用SPM12工具包计算出16个关键脑区的灰质体积，用Plink软件从阿兹海默症基因研究数据库（www.alzgene.org）中筛选出前30个基因的506个SNP位点。以关键脑区的灰质体积大小作为结果变量，以SNP位点作为解释变量，以年龄、性别、受教育的年数和APOEe4携带情况作为协变量构建多重线性回归模型，在整组混合人群中分析SNP位点与关键脑区的灰质体积之间的相关性，我们发现了11个SNP位点在经过FDR校正后仍与关键脑区之间存在显著相关性，与这些位点呈现较强相关性的脑区包括双侧海马、双侧杏仁核、左颞叶内侧、左海马旁回、左内嗅皮质、右梭状回。其中3个SNP位点和多个脑区均表现出了较强的相关性，rs405509与左海马、左杏仁核和左内嗅皮质显著相关，rs9314349与左内侧颞叶和右梭状回显著相关，rs11218322与左海马旁回和右杏仁核显著相关。

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