含硝基的赝二肽类化合物作为基质金属蛋白酶-7选择性抑制剂的研究

摘要

基质金属蛋白酶-7（matrix metalloproteinases-7，MMP-7）是结构域最小的金属基质蛋白酶。它由肿瘤细胞分泌，并且能够诱导肿瘤细胞向癌细胞演变。在肺癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中均发现了MMP-7的过度表达或过度活化。因此，开发有效的MMP-7选择性抑制剂对于癌症的治疗有着广阔的药物前景。
　　由于MMP-1和MMP-7具有相似的S1'疏水性口袋，探索相对于MMP-1的MMP-7选择性抑制剂到目前为止仍然是一项挑战。本文研究了侧链优化策略在开发MMP-7选择性抑制剂的可行性和阶段性成果。
　　本文首先设计并合成了(2R)-2-异丁基-3-硝基丙酰-(S)-苯丙氨酰-3-三氟甲基苄胺、(2R)-2-异丁基-3-硝基丙酰-(S)-酪氨酰-3-三氟甲基苄胺、(2R)-2-异丁基-3-硝基丙酰-(S)-天冬氨酰-3-三氟甲基苄胺三个目标化合物，探讨P2'侧链对MMP-7抑制效能及选择性的影响。具体的动力学测试结果:对MMP-7的抑制常数分别为4.1μM，4.4μM，1.6μM，选择性分别为4.9，9.3，10.6。这说明P2'侧链的优化提高了对三种MMP的抑制活性，但其选择性上存在缺失。分子对接结果表明硝基与催化锌离子的双齿方式，以及抑制剂骨架与MMP催化活性域的残基形成的氢键数目，决定了抑制剂的抑制活性。
　　本文在此构效关系的基础上，进一步合理设计，引入3，4-二甲氧基-(R）-多巴甲酯作为P3'侧链，合成了(2R)-2-异丁基-3-硝基丙酰-（S)-叔亮氨酰-3，4-二甲氧基-(R）-多巴甲酯。动力学结果表明，该化合物是目前为止对MMP-7选择性最好的化合物，其抑制常数Ki值为0.45μM，达到了亚微摩级别，并且其选择性MMP-7/MMP-1约为50。其P3'侧链上的两个甲氧基和一个酯基能与S3'口袋上的残基形成更为丰富的氢键，对抑制剂抑制效能有一定的影响。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 基质金属蛋白酶-7

1．2 基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)

1．3 基质金属蛋白酶-7选择性抑制剂

1．4 本文研究的主要内容

第二章 P2'侧链对脚-7抑制效能的影响

2．1 合成

2．2 动力学

2．3 计算结果

2．4 构效关系

第三章 高选择性MMP-7抑制剂

3．1 设计思想

3．2 合成

3．3 动力学

3．4 计算结果

3．5 构效关系

第四章 实验部分

4．1 原料和仪器

4．2 合成

4．3 动力学测试

4．4 分子对接

第五章 结论

参考文献

致谢