一种新型两亲性超支化聚酯的合成以及抗肿瘤前药的制备

摘要

新型药物控制释放用高分子载体的合成与表征作为生命科学、生物技术的重
　　 要发展方向已成为高分子科学研究的热点。具有疏水性表面的纳米粒，易被蛋白质吸附和被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬，因此作为药物载体，两亲性聚合物的研究具有重要的理论意义和应用价值。
　　 超支化聚合物是一种高度支化、有三维网状结构的聚合物，具有粘度低、高溶解性、不易结晶、大量的末端官能团以及强的化学反应活性等特点，制备分离和纯化相对简单，成为高分子科学研究中最热门的课题之一。超支化聚合物至少在两个方面作为潜在的药物输送载体而被应用：(l)药物分子能够被物理俘获在超支化树枝状结构内部；(2)药物分子共价结合在超支化聚合物表面或其他基团上，形成超支化聚合物－药物结合物。
　　 为解决抗癌药物的水溶性问题，减少毒副作用，提高治疗效果，本文设计制备了以两亲性超支化聚酯为载体的聚合物胶束给药体系。由于亲水段的聚乙二醇单甲醚（MPEG）无毒无免疫原高度的水溶性及较好的血液相容性，大大降低了前药体系的毒性；通过控制亲油段的结构精确的羟基乙酸齐聚物降解行为实现药物的持续释放，使在载体内所包载的药物分子持续释放出来。具体内容摘要如下:
　　 1.采用基团保护的方法成功合成了结构精确可控的羟基乙酸齐聚物，其中以叔丁基作为羧基保护基团，芴甲氧羰基作为羟基保护基团。并采用质子核磁共振(1H NMR)对其结构进行了表征。
　　 2.将合成的羟基乙酸齐聚物在4，4'-二甲胺基吡啶（DMAP）与三乙基硅烷(Et3SiH)的存在下脱去芴甲氧羰基，得到端羟基的羟基乙酸齐聚物，再与二羟甲基丙酸(DMPA)在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下发生酯化反应，然后在三氟乙酸的存在下脱除叔丁基，得到超支化聚酯的单体。在100℃的温度下，以对甲苯磺酸为催化剂，超支化聚酯单体与聚乙二醇单甲醚发生酯化反应，得到两亲性超支化聚酯，并采用质子核磁共振(1H NMR)以及凝胶色谱仪(GPC)对其进行表征。
　　 3.喜树碱与3-(叔丁氧基甲酰甲氧基)甲酰丙酸在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下发生酯化反应，在三氟乙酸的存在下脱除叔丁基得到羧基化的喜树碱，再将羧基化的喜树碱与两亲性超支化聚酯发生酯化反应得到聚合物前药，用质子核磁共振(1H NMR)对得到的产物将结构进行表征。用荧光探针法测定了超支化聚酯前药胶束的临界胶束浓度，由于其亲水性较强，所以得到的CMC值较大。采用原子力显微镜对粒子形貌进行表征，由于其结构的关系，得到的粒子尺寸较大在120nm以上，但能形成很好的球状胶束。