肥胖表型全基因组印记连锁扫描和候选基因关联研究

摘要

肥胖症是一种体内脂肪堆积过多而严重影响人类健康的疾病。常见的肥胖是一种多基因疾病或复杂疾病，既受遗传的决定也受环境的影响，并且环境和遗传因素之间以及基因之间都可能存在相互作用。体重指数、脂肪含量和脂肪百分比是肥胖的重要风险因子，并有很强的遗传决定，遗传率一般都高于0.5。大量的研究以这些性状作为肥胖的替代表型。目前关于肥胖症的致病基因的寻找已经有大量的研究，主要包括全基因组扫描和候选基因的关联研究。但是结果大都存在不一致性。有研究表明印记基因或者基因组对肥胖的致病机理有影响，有关肥胖的全基因组扫描中很少考虑基因印记的作用，因此本文的一个目的是：在多于4000人的大型家系样本中进行全基因组扫描，并考虑基因印记的影响，在全基因组水平上以寻找肥胖的易感基因组区域。全基因组扫描的结果表明，染色体2q37有显著的印记连锁信号。在普通的连锁扫描中得到的LOD值为2.23，当构建母系印记效应连锁扫描时，连锁信号增加到3.34，该LOD值超过了本研究通过大量计算机模拟而确定的连锁显著性阈值。本研究还提示2q3l、16q22、3p14、3q24和19q13几个染色体区域可能对肥胖形成的遗传有贡献。本研究进一步证明了在连锁统计遗传研究中考虑基因组印记和表型定义方面的重要性。通过全基因组连锁扫描寻找易感基因组区域是肥胖遗传研究的重要的一方面，而直接研究候选基因与肥胖相关表型的关系也显得非常重要。LRP5(低密度脂蛋白受体相关蛋白-5)基因，属于细胞表面受体低密度脂蛋白受体家族成员之一，研究已经证明LRP5在WNT信号通路中起重要作用，可能控制骨骼和眼睛的形成，同时对糖代谢和胆固醇代谢有着重要而显著的作用。有研究发现LRP5基因的多态性与一些肥胖有关的复杂疾病或性状相关联。但是至今还没有对LRP5基因多态性与肥胖症之间关系的直接研究。既然LRP5基因在与肥胖相关的代谢途径和疾病起重要作用，本论文假设并检验LRP5与肥胖以及相关性状显著关联。本研究挑选了41个在LRP5基因内和基因附近的SNP(singlenucleotidepolymorphism)进行基因分型，在有1873个个体的405个白人核心家庭中，成功分型了27个SNP，它们的平均相间距离约为5kb，覆盖了整个LRP5基因区域。本文运用家庭关联分析(即传递不平衡检测)，研究了LRP5基因的多态性之间的连锁不平衡结构并构建单体型块进行单体型关联分析。本研究发现LRP5基因的多态性不仅与肥胖显著关联而且在研究的三个数量性状中得到一致的结果。本文鉴定了LRP5基因的SNP标记以及它们的单体型与人类肥胖症以及肥胖相关表型显著关联，可见LRP5基因在人类肥胖学中的重要作用。由于这是首次研究发现了显著结果，为以后从分子生物学功能水平研究LRP5基因与肥胖的关系奠定了基础。

目录

文摘

英文文摘

第一章肥胖的分子遗传学研究进展

第二章有关肥胖症遗传连锁和基因组印记的研究

第三章低密度脂蛋白受体相关蛋白-5基因多态性与肥胖症相关表型的关联研究

结语

参考文献

附录

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致谢

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