壳聚糖基温敏性复合水凝胶的制备及性能研究

摘要

本文以N-羧乙基和叶酸修饰壳聚糖,设计并合成了多种壳聚糖基温敏性的复合水凝胶,然后以5-氟尿嘧啶为模型药物构建了药物缓释体系,研究了其体外药物释放行为。主要研究内容如下：
　　 ⑴设计并合成了2个系列的新型壳聚糖基温敏性水凝胶药物载体,它们分别是:N-羧乙基修饰的壳聚糖基温敏性水凝胶药物载体,包括包覆载药N-羧乙基壳聚糖水凝胶(ACS/FuH)、键联载药N-羧乙基壳聚糖水凝胶(ACSFuH)以及复合载药N-羧乙基壳聚糖水凝胶(ACSCH);叶酸修饰的壳聚糖基温敏性水凝胶药物载体,包括叶酸偶联壳聚糖包覆5-氟尿嘧啶载药水凝胶(FACS/FuH),壳聚糖包覆叶酸偶联5-氟尿嘧啶载药水凝胶(CS/FAFuH)和N-羧乙基壳聚糖包覆叶酸偶联5-氟尿嘧啶载药水凝胶(ACS/FAFuH)。共得到6个新型凝胶,产物结构通过IR、UV-Vis、LC/MS表征。
　　 ⑵探索了N-羧乙基壳聚糖及其水凝胶的最佳合成条件,结果显示当丙烯酸与壳聚糖的投料比为2.0ml/0.1g,反应温度为60℃时,微波加热1h即可得到接枝率为52.97％的N-羧乙基壳聚糖,反应速度及产率都要优于常规方法。而实验也证实水凝胶中活性氨基的含量、pH值和水浴温度都可以影响到产物的凝胶化,本文中N-羧乙基壳聚糖的溶胶在pH=7时,37℃恒温水浴25min即可生成不流动的固态凝胶。
　　 ⑶用UV-Vis测定了N-羧乙基壳聚糖系列水凝胶的载药量及药物体外释放性能。ACS/FuH的载药量最高,达到50％,包封率为100％,但它的药物缓释效果较差,前3h会出现突释现象,累积释药率达64.68％,随后释药速度减缓,8h累计释放率为78.80％,15h释放完毕;ACSFuH的药物缓释效果最好,其8h的累积药物释放率只达到了43.52％,而且其释药行为可以持续7d以上,不过它的载药量过低,只有17.26％,包封率为20.36％;而ACSCH则兼备了高载药和低缓释这两个优点,它的载药量为29.44％,包封率为33.84％,其累积释药量在3h达到48.25％,在8h为60.16％,并且随后可以一直平缓释放发挥疗效达7d以上。另外,ACSCH可以根据实际情况调节产品的载药量和缓释效果,是一种理想的药物载体。
　　 ⑷在叶酸修饰的壳聚糖基系列水凝胶药物载体中,FACS/FuH的载药量最高,其上限只取决于5-氟尿嘧啶在溶液中的溶解度,文中可达50％以上;而CS/FAFuH和ACS/FAFuH虽然也是通过交联包覆药物,但因为其药物粒子5-Fu-FA在溶液中的溶解性较差,因此不能得到载药量很高的产品,如文中CS/FAFuH和ACS/FAFuH的载药量都只有10.73％。通过实验发现,5-氟尿嘧啶偶联叶酸后会减缓从凝胶中的扩散速度,使药物的释放速度减小;ACS/FAFuH具有pH敏感性,在pH=7.4的PBS缓冲液其溶胀度在最高,达24％,它在此环境下8h的累积药物释放率为73.2％,要大于CS/FAFuH的药物释放速度,更适合作为抗肿瘤药物的载体。

目录

文摘

英文文摘

第一章 绪论

1.1 温敏性水凝胶作为药物载体的研究意义

1.2 温敏性水凝胶简介

1.2.1 温敏性水凝胶的定义

1.2.2 温敏性水凝胶的应用

1.3 壳聚糖简介

1.3.1 壳聚糖的性质

1.3.2 壳聚糖药物载体的制备方法

1.3.3 壳聚糖作为药物载体的应用

1.4 壳聚糖基温敏性水凝胶的种类

1.5 本研究工作的目的、特点及工作内容

第二章 壳聚糖基温敏性复合水凝胶的合成设计

2.1 N-羧乙基壳聚糖及其水凝胶的合成设计路线

2.2 N-羧乙基壳聚糖载药复合水凝胶的合成设计路线

2.3 叶酸修饰壳聚糖基温敏性载药水凝胶的合成设计路线

第三章 N-羧乙基壳聚糖及其温敏性水凝胶的制备及性能研究

3.1 实验部分

3.2 结果与讨论

3.3 小结

第四章 N-羧乙基壳聚糖温敏性载药复合水凝胶的制备及性能研究

4.1 实验部分

4.2 结果与讨论

4.3 小结

第五章 叶酸修饰壳聚糖基温敏性载药水凝胶的制备及性能研究

5.1 实验部分

5.2 结果与讨论

5.3 小结

结论

参考文献

致谢

附录A(攻读学位期间已发和待发的论文)

附录B 部分化合物的缩写