肾上腺素受体阻断剂TJ0711的降压和抗氧化作用研究

摘要

目的:在前期研究的基础上进一步确证TJ0711的降压作用,通过对TJ0711的单次和长期给药实验,研究 TJ0711消旋体和两种旋光异构体对SHR(spontaneously hypertensive rat,SHR)的降压作用、消旋 TJ0711长期给药对SHR血液生化指标的影响以及对血管、心脏等靶器官的保护作用。通过体外实验方法研究TJ0711的抗氧化作用作用机制。
　　方法:TJ0711对SHR的降压作用:SHR(雌雄各半)随机分组后经口给药, TJ0711单次和长期给药剂量为10.0mg/kg、20mg/kg、40.0mg/kg,记录给药前后收缩压、舒张压和心率变化,长期给药持续6-8周,每周测定血压和心率,记录并分析TJ0711的降压作用及特点。
　　TJ0711长期给药后的器官保护作用:SHR长期给药期间,分多次剪尾取血,测定血液中内皮素(endothelin,ET)、MDA、NO、SOD的含量,分析长期给药对SHR生化指标的影响;长期给药后,取SHR胸主动脉环进行离体实验,观察 SHR胸主动脉对去氧肾上腺素(Phenylephrine,PE)、乙酰胆碱(acetylcholine Ach)的反应性,测量胸主动脉环切片的中膜厚度、管壁厚度以及血管内外径,测定心脏左心室重量指数(left ventricular weight index,LVWI)、羟脯氨酸含量,分析TJ0711的血管和心脏保护作用。
　　TJ0711的抗氧化作用:采用FRAP(Ferric Reducing Ability of Plasma)总抗氧化能力测定实验、红细胞自氧化实验、小鼠肝组织MDA诱导实验以及脐静脉内皮细胞H2O2损伤等体外抗氧化方法,研究TJ0711的抗氧化作用和机制。
　　结果:降压作用:在给药剂量下,TJ0711的消旋体和R、S单体给药对SHR降压作用明显,给药0.5h后达到最大降压效果,R/S-TJ0711最大降压幅度达到为20.46％±5.22％, ED50为9.13mg/kg。R-TJ0711最大降压幅度19.86％±3.99％, ED50为11.164mg/kg。S-TJ0711最大降压幅度18.04％±7.31％,ED50为15.44mg/kg。对心率无影响,长期给药降压有效率无明显改变。
　　TJ0711长期给药后,SHR血浆中内皮素、血清 MDA都减少,NO增加,与给药前比较有显著性差异(P<0.05),说明长期给药对血液中的生化指标有影响;SHR各组血管环中膜厚度以及内外径无显著性差异,左心室指数(LVWI)以及心脏羟脯氨酸含量无显著性差异,TJ0711长期给药对心血管的增殖作用影响不明显。SHR胸主动脉血管环对去氧肾上腺素和乙酰胆碱的反应活性有显著变化,长期给药能影响血管对活性物质的反应性。
　　体外实验发现TJ0711在1μmol/L-300μmol/L浓度有明显的抗氧化保护细胞膜的作用,FRAP实验发现 R、S单体以及其单体等量混合溶液有还原性;R/S-TJ0711能降低红细胞自氧化率最大到30.08％±0.57％;抑制肝组织自氧化、Fe+Vc诱导、H2O2损伤产生MDA,其最大抑制率分别为49.31％±11.45％,53.39％±10.11％,61.01％±8.84％;保护脐静脉内皮细胞的H2O2损伤,最大抑制率为44.51％±18.51％。
　　结论:TJ0711是一种起效快、降压作用较强但持续时间短的降压药,其消旋体和两个旋光异构体都具有较好的降压作用,且不影响血糖水平;具有有抗氧化特性,长期给药能保护血管内皮功能。

目录

封面

声明

目录

中文摘要

英文摘要

前言

第一部分 TJ0711单次给药对自发性高血压大鼠的作用

1材料

2 实验方法.

3结果

4实验小结

第二部分 TJ0711长期给药对自发性高血压大鼠的作用

1材料

2 实验方法

3实验结果

4 小结

第三部分TJ0711体外抗氧化实验

1材料

2 实验方法

3实验结果

4小结

第四部分 实验讨论

1、TJ0711单次给药降压特点：

2、TJ0711长期给药作用：

3、TJ0711抗氧化作用：

4、实验创新点：

参考文献

综述

1 利尿降血压药

2 β受体阻滞药

3 钙拮抗药

4 肾素血管紧张素系统（RAAS）

5 RAAS系统治疗新靶点

6其他系统新靶点

7讨论

参考文献

致谢