血浆microRNA与急性心梗发病风险和焦炉工心率变异性改变的关联性研究

摘要

我国空气污染问题日趋严重,由此导致环境相关疾病(如心血管疾病)的发病率和死亡率增加,以及人体早期健康损害(如心率变异性下降)的增加。冠心病是世界上最常见,也是致死率最高的环境相关性疾病之一,我国每年有大约100万人死于冠心病,而急性心梗占了一半,是对人民生命和健康威胁最大的心血管疾病之一。为此,加强开展急性心梗的基础研究和人群防治工作,是保障我国经济可持续发展以及构建和谐社会的重大社会需求。急性心梗病因复杂,是环境与基因共同作用的结果。心率变异性反映中枢通过自主神经系统对心脏节律的调节。流行病学研究结果显示,空气污染可导致人群心率变异性水平下降,而心率变异性改变在预测急性心血管事件(如急性心梗)方面具有重要意义。
　　越来越多的研究表明,在一些疾病状态下,某些基因的序列不发生改变,只是基因的修饰加工和表达发生异常,这就是表观遗传学的主要研究内容。表观遗传学是连接外在环境因素和内在遗传因素的桥梁和纽带,表观遗传学调节异常可产生多种疾病,如心血管疾病等。microRNA(miRNA)是表观遗传调控机制中最重要的组成部分之一,在心血管疾病的发生与发展中发挥重要的作用。许多研究表明,miRNA参与调节心血管系统的生长、发育以及血管生成等生理过程。同时,miRNAs也可稳定存在于外周血液循环系统中(包括血浆和血清),而那些在某疾病状态下具有特征性表达谱的循环miRNA有望成为该疾病的生物标记物,因此具有潜在的临床价值。然而,关于血浆miRNA与急性心梗发病风险之间的关系,尚缺乏流行病学证据。
　　体内外研究结果显示,miRNA可调节空气污染物暴露(包括吸烟)引起的氧化应激和免疫炎症反应等。焦炉逸散物是一种由煤燃烧释放出来的空气污染物,含有许多有毒有害的化学物质,可经呼吸道进入人体。本实验室之前的研究表明,焦炉工人心率变异性下降可能与焦炉逸散物中多环芳烃的暴露水平有关。然而,目前尚未有研究表明空气颗粒物暴露是否可以导致人体血浆miRNA表达谱改变;而miRNA作为一种重要的基因表达调控机制,其血浆水平与HRV之间是否存在关联性,也未有文献报道。
　　鉴于miRNA在心血管疾病以及空气污染致人体早期健康损害中的作用,本研究开展了如下几个方面的工作:(1)将20名急性心梗病人或20名年龄性别匹配的健康对照人群血浆混合后提取总RNA进行Solexa测序,筛选在两组中有表达差异的miRNA,用实时荧光定量PCR的方法初步验证这些miRNA的表达量,接着在两个独立的大样本病例对照人群中对表达水平有差异的miRNA再次进行验证,并分析吸烟和miRNA的交互作用对于急性心梗发病风险的影响(2)对与急性心梗发病风险有显著关联性的miRNA进行功能探讨(3)根据本实验室前期测序结果和文献报道选择若干与心血管疾病密切相关的miRNA,在暴露于焦炉逸散物的焦炉工人中检测其血浆miRNA表达水平,并对焦炉工人尿羟基PAHs浓度、血浆miRNA水平以及心率变异性三者之间的关系进行关联性分析。

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前言

第一部分 血浆microRNA与急性心梗发病风险的关联性研究

第一节 血浆microRNA与急性心梗发病风险的关联性分析

1.1 研究对象与方法

1.2 结果

1.3 讨论

第二节 miRNA功能探讨

2.1 材料与方法

2.2 结果

2.3 讨论

第二部分 血浆miRNA与焦炉工心率变异性改变的关联性研究

1.1 研究对象与方法

1.2 结果

1.3讨论

结论

致谢

参考文献

附录一 博士研究生期间工作小结

附录二 综述