浸润性乳腺癌和头颈癌的分子分型研究

摘要

癌症遗传及分子水平的异质性是癌症准确诊断、治疗及预后评估的重要挑战。传统病理学检查受肿瘤大小和取材的限制，较难做出全面诊断。近年来癌症分子分型作为替代或辅助手段，提高了癌症诊断的准确性。此外，通过肿瘤分子水平的研究可以更好的揭示肿瘤发生和发展机制、发现新的肿瘤亚型，从而有助于找到有效的治疗方案。为此，本文将以浸润性乳腺癌和头颈癌为例进行癌症分子分型研究，构建新的诊断和预后模型。 浸润性小叶乳腺癌和浸润性导管乳腺癌是浸润性乳腺癌两种主要的组织病理学亚型，两者生物学行为和临床治疗方案明显不同，早期准确诊断至关重要。本研究首先构建了有效区分浸润性小叶乳腺癌和浸润性导管乳腺癌的分子诊断模型。以三个包含两种乳腺癌亚型的基因表达芯片数据集为训练集，采用收缩质心法发现254个基因在小叶癌和导管癌中差异表达，通路分析显示差异表达基因具有不同的生物学功能以及在不同的通路中发挥作用。利用弹性网正则化广义线性模型构建了由46个基因及其系数组成的区分小叶癌和导管癌的分子诊断模型。为检验模型的准确性和稳定性，筛选了四个基因表达数据集对模型进行验证，结果表明模型预测与病理诊断结果一致率为92%，排除无法分类的样本，则一致率为97%，证明模型有很高的稳定性和准确性。与病理诊断的小叶癌和导管癌预后相似，模型预测的小叶癌患者10年生存率显著高于模型预测的导管癌患者(严格模型:p=0.028,HR:0.001(95%CI:0,＞10)；宽松模型:p=0.037,HR:0.20(95%CI:0.027,1.46))，而小叶癌患者10年复发率虽低于导管癌患者，但差异不显著(严格模型:p=0.21,HR:0.34(95%CI:0.05,2.52)；宽松模型:p=0.89,HR:0.94(95%CI:0.37,2.34))。研究表明小叶癌对新辅助化疗的反应比导管癌差，利用模型将NCI-60种肿瘤细胞系分为导管或小叶样特征的两种亚型，结合肿瘤细胞系对相关化合物的敏感性数据，相关性分析表明小叶样肿瘤细胞系对铂类药物具有高度敏感性。铂类制剂并不是治疗小叶癌的常规药物，但已有研究表明含铂类药物的新辅助化疗对三阴性乳腺癌有效。 鳞状细胞癌是头颈癌主要的病理亚型，而腺癌是一种不常见病理亚型。前期利用区分肺腺癌和鳞癌的蛋白表达标记物构建的诊断模型应用于头颈癌分型的研究中发现常规病理检查无法诊断出的腺癌分子表型对头颈癌预后有显著的预测作用。此外，在口腔癌和口咽癌患者中证实了上述结果。如果上述假设成立，对理解头颈癌发生发展机制及发现潜在治疗方案将起到重要作用。 为证明和延伸上述假设，以头颈癌和肺癌基因表达芯片数据集作为训练集，采用倍数法从头颈癌基因表达芯片数据集中筛选了13,185个差异表达转录本，并将差异表达转录本用于肺癌基因表达芯片数据集分析。缩小质心法分析发现58个转录本组成的集合能有力区分肺腺鳞癌。采用逻辑斯蒂回归和赤池信息量准则在肺癌中构建了7个基因组成的腺鳞癌诊断模型。该模型在肺癌训练集和验证集中与病理诊断结果一致率均为95%，13%~19%的头颈癌分型为腺癌样亚型，这一比例与蛋白表达模型研究结果基本一致。但模型预测的头颈部腺癌与鳞癌以及口腔和口咽部的腺癌和鳞癌患者5年生存率和复发率均无显著性差异，区分肺腺癌和鳞癌的蛋白标记物编码基因的表达水平与模型预测的头颈部腺癌和鳞癌预后也无显著相关性。两个研究结论不同的原因可能是蛋白和基因表达水平的差异所致，但本研究结果不支持基于蛋白表达研究提出的假设，没有证据表明腺癌分子表型对头颈癌预后有预测意义。 综上所述，两个研究主要是运用统计学和生物信息学工具对浸润性乳腺癌和头颈癌进行分子分型研究。利用基因表达谱数据构建了准确区分小叶癌和导管癌的分子诊断模型，细胞系分析结果为小叶样癌的治疗提供了新的策略。此外，基于两个头颈癌人群的蛋白表达研究结果发现腺癌样分子表型对头颈癌预后有预测意义，但本研究在大样本头颈癌基因表达谱数据分析结果证明腺癌样分子表型对头颈癌及口腔癌的预后都没有预测作用。

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