非甾体抗炎药联苯乙酸合成的新工艺研究

摘要

联苯乙酸的研发始于20世纪40年代中期，现本品已在日本形成了规模生产并以凝胶剂投放市场，受到广大患者的欢迎。目前我国尚无该品上市销售或临床使用。为实现该产品的国产化，依据相关文献报导，特对本品的合成工艺进行了较深入研究。
　　 本论文中联苯乙酸的制备主要由下面三步组成：(1)以联苯、甲醛和HC1为起始原料，经氯甲基化生成联苯氯甲烷；(2)生成的联苯氯甲烷经格氏反应生成格氏试剂；(3)格氏试剂与CO2反应，水解即得联苯乙酸。
　　 对上述三步反应的合成条件，包括催化剂的用量、起始原料配比、反应时间、反应温度……等诸多反应影响因素通过单因素实验进行了比较研究c尤其重点考察了氯甲基化反应的工艺条件，并以正交实验为手段优化了整条合成路线。实验结果表明联苯与甲醛的投料比对联苯乙酸收率的影响最为显著，氯甲基化反应的反应温度次之。确定了该合成路线的最佳工艺条件为：物料摩尔配比(联苯：甲醛)为1:1，冰醋酸、磷酸及浓盐酸的用量分别占反应物料总质量的17.64％、27.66％及27.83％，氯甲基化反应温度为85℃，氯化氢气体用量为维持反应溶液饱和，氯甲基化反应时间为24小时，联苯氯甲烷的乙醚溶液浓度约为0.18g/ml，溴乙烷的用量为反应物料总质量的4.9％，格氏试剂与CO2反应温度为8℃。在最佳反应条件下，联苯乙酸的收率可达53.2％，熔点为158～161℃。
　　 重点考察了四种溶剂(冰醋酸、无水乙醇、冰醋酸-水、无水乙醇-水)对联苯乙酸重结晶的影响。结果表明，冰醋酸与水按5:5(v/v)的比例作为重结晶溶剂时，精制效果最好，产品纯度可达99％以上，回收率可达86.8％以上。对精制品进行紫外吸收光谱(UV)、元素分析、红外吸收光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱(MS)的结构表征，确证了本品的化学结构就是联苯乙酸。
　　 该工艺的总收率可达45.45％，为本品实现工业化生产提供了可能。

目录

文摘

英文文摘

第1章 前言

第1章文献综述

1.1 联苯乙酸简介

1.2 课题研究背景及意义

1.2.1 非甾体抗炎药的发展现状

1.2.2 传统非甾体抗炎药的临床应用及其弊端

1.2.3 非甾体抗炎药的发展趋势

1.3 联苯乙酸研究发展状况

1.3.1 联苯乙酸的药理毒理研究

1.3.2 联苯乙酸临床研究评价

1.3.3 联苯乙酸的合成研究现状

1.4 联苯乙酸的发展前景

第2章 联苯乙酸制备方案

2.1 合成路线筛选

2.2 合成方案设计

2.2.1 联苯氯甲烷合成路线的筛选

2.2.2 联苯的氯甲基化反应

2.2.3 联苯氯甲烷的格氏反应

2.2.4 联苯乙酸合成

2.3 产品精制方案

第3章 实验部分

3.1 主要原料和试剂

3.2 主要实验仪器及装置

3.3 氯化氢气体的制备与净化

3.4 二氧化碳气体的制备与净化

3.5 氯甲基联苯的制备

3.6 联苯乙酸的制备

3.7 联苯乙酸精制

第4章 实验结果与讨论

4.1 联苯氯甲烷的合成

4.1.1 联苯氯甲烷合成路线的筛选

4.1.2 溶剂用量对联苯氯甲烷收率的影响

4.1.3 反应时间对联苯氯甲烷收率的影响

4.1.4 反应温度对联苯氯甲烷收率的影响

4.1.5 催化剂配比对联苯氯甲烷收率的影响

4.1.6 催化剂用量对联苯氯甲烷收率的影响

4.2 联苯乙酸合成

4.2.1 乙醚用量对联苯乙酸收率的影响

4.2.2 溴乙烷用量对联苯乙酸收率的影响

4.2.3 格氏试剂与二氧化碳反应温度对联苯乙酸收率的影响

4.3 综合各因素的正交实验

4.4 最佳条件实验

4.5 联苯乙酸精制

4.5.1 溶剂的选择

4.5.2 冰醋酸与水的配比不同对联苯乙酸收率的影响

4.5.3 溶剂用量对联苯乙酸收率的影响

4.5.4 结晶温度对联苯乙酸收率的影响

4.5.5 重结晶最佳条件实验

第5章 产品结构确证

5.1 产物名称、分子式及分子量

5.2 供结构确证用样品纯度及检测方法

5.3 元素分析

5.4 红外吸收光谱

5.5 紫外吸收光谱

5.6 1H核磁共振谱

5.7 13C核磁共振谱

5.8 质谱

5.9 综合解析

5.10 产物分析结论

第6章 结论

参考文献

附录1：对照品及产品的高效液相色谱图

附录2：对照品及产品元素分析结果

附录3：对照品及产品的红外光谱图

附录4：对照品及产品紫外光谱图

附录5：对照品及产品1H核磁共振谱图

附录6：对照品及产品13C核磁共振谱图

附录7：对照品及产品质谱图

攻读学位期间公开发表的论文

致谢