青霉烯和碳青霉烯类抗生素关键中间体4-AA合成研究

摘要

（3S,4R,1，R）-4-乙酰氧基-3-（1’-叔丁基二甲基硅醚基）-氮杂环-2-丁酮（简称4-AA）是合成青霉烯和碳青霉烯的关键中间体。虽然文献报道了很多关于4-AA的合成方法（如以L-苏氨酸、L-天冬氨酸、6-氨基青霉烷酸、（S)-乳酸乙酯、(R）-3-羟基丁酸甲酯为原料的合成路线）,但仍需要一些方便和实用的合成方法。
　　 作者以(R）-1,3-丁二醇为原料，经过6步反应得到(3S,4R,1'R)-4-苯硫醚基-3-（1，-叔丁基二甲基硅醚基）-氮杂环-2-酮。首先(R）-1,3-丁二醇在吡啶的存在下与对甲苯磺酰氯反应生成(R）-(-)-3-羟基-1-对甲苯磺酰氧丁烷，接着与苯硫酚钠反应，生成(R）-(-)-3-羟基-1-苯硫基丁烷，叔丁基二甲基氯硅烷保护羟基，得到(R）-(-)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苯硫基丁烷。经过叔丁基二甲基氯硅烷保护的(R）-(-)-3-羟基-1-苯硫基丁烷经过两步过程转变成3-(R）-(-)-叔丁基二甲基硅氧基-1-丁烯基苯硫醚，先用N-氯代丁二酰亚胺氯代，再在碳酸锂作用下消去-分子氯化氢生成顺式和反式两种烯，其比例为E/Z=2.5:1。顺式烯和反式烯的混合物在异丙醚溶液中与氯磺酰异氰酸酯发生环加成反应，得到N-氯磺酰基-3-（1’-叔丁基二甲基硅氧乙基）-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮的两种构型的混合物，混合物在苯硫醇的吡啶盐的作用下还原脱掉氮原子上的侧链得到3-（1’-叔丁基二甲基硅氧乙基）-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮粗品。粗产品可以通过在戊烷中结晶拿到单一构型的1’R,3S,4R-3-（1-叔丁基二甲基硅氧乙基）-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮。
　　 作者使用醋酸铜代替剧毒的醋酸汞，成功将1’R,3S,4R-3-(1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮转变成4-AA。

目录

文摘

英文文摘

引言

第1章 文献综述

1.1 抗生素的概述

1.2 β-内酰胺类抗生素

1.2.1 青霉素

1.2.2 头孢菌素

1.2.3 碳青霉烯类抗生素

1.2.4 青霉烯类抗生素

1.2.5 单环内酰胺类抗生素

1.3 碳青霉烯类抗生素

1.3.1 碳青霉烯的发展概况

1.3.2 碳青霉烯类抗生素的结构与药效

1.4 青霉烯类抗生素

1.4.1 青霉烯类抗生素的发展概况

1.4.2 青霉烯类抗生素的结构与药效

1.5 碳青霉烯和青霉烯类抗生素的发展前景

第2章 4-AA合成进展和本课题所采取合成路线及意义

2.1 4-AA合成进展

2.1.1 半合成法合成4-AA

2.1.2 [2+2]环加成合成β-内酰胺环

2.1.3 天然氨基酸为手性源合成4-AA

2.1.4 不对称催化合成4-AA

2.2 本课题所采取的路线及意义

第3章 4-AA合成与表征

3.1 (R）-(-)-3-羟基-1-对甲苯磺酰氧丁烷的合成

3.1.1 引言

3.1.2 实验部分

3.1.3 结果与讨论

3.1.4 表征与测试结果

3.2 （R）-(-)-3-羟基-1-苯硫基丁烷的合成

3.2.1 引言

3.2.2 实验部分

3.2.3 结果与讨论

3.2.4 表征与测试结果

3.3 (R）-(-)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-苯硫基丁烷的合成

3.3.1 引言

3.3.2 实验部分

3.3.3 结果与讨论

3.3.4 表征与测试结果

3.4 3-(R）-(-)-叔丁基二甲基硅氧基-1-丁烯基苯硫醚的合成

3.4.1 引言

3.4.2 实验部分

3.4.3 结果与讨论

3.4.4 表征与测试结果

3.5 1R,3S,4R-3-(1’-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-苯硫醚基-2-氮杂环丁酮的合成

3.5.1 引言

3.5.2 实验部分

3.5.3 结果与讨论

3.5.4 表征与测试结果

3.6 4-AA的合成

3.6.1 引言

3.6.2 实验部分

3.6.3 结果与讨论

3.6.4 表征与测试结果

第4章 结论

参考文献

附录 攻读硕士学位期间发表的论文

致谢