羟基红花黄色素A口服制剂的设计与评价

摘要

羟基红花黄色素A（Hydroxysaffloryellow A，HSYA）是传统中药红花的主要活性成分，临床上用于心肌缺血、脑缺血、冠心病、脑血栓等心脑血管疾病的治疗。HSYA溶解度高，透膜性差，在生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system, BCS）中属于III类药。由于 HSYA口服生物利用度低，临床上均采用静脉给药，但是长期频繁给药给患者带来不便，因此亟需开发一种口服给药制剂。本课题开展大量基础研究，旨在解决HSYA口服生物利用度低的问题。
　　本研究首先调研并考察了HSYA的理化性质，测定了HSYA的解离常数（pKa）油水分配系数（logP），结果表明HSYA的pKa为8.85±0.01，logP为-4.25±0.03。另外，考察了HSYA的pH稳定性及光稳定性。在以上研究基础上建立了HSYA血浆样品前处理方法和HPLC分析方法。
　　建立了体内考察HSYA生物利用度的大鼠模型，采用该模型对药用辅料进行单因素实验，分别考察了促渗剂癸酸钠、去氧胆酸钠、β-环糊精和 P-糖蛋白抑制剂PEG400、泊洛沙姆188对HSYA生物利用度的影响，结果显示癸酸钠和PEG400能显著提高HSYA的生物利用度。
　　进而制备了 HSYA-壳聚糖复合物，并对 HSYA-壳聚糖复合物的制备工艺进行了优化，结果表明二者的复合率可达99％以上。另外，以 HSYA-壳聚糖复合物和癸酸钠为基础制备了 HSYA颗粒剂，并分别考察了 HSYA颗粒剂以及 HSYA颗粒剂与PEG400合并给药的生物利用度，结果显示，与HSYA原料药相比，该颗粒剂的生物利用度提高了4.76倍，而与PEG400合同给药后HSYA的生物利用度却没有显著提高，这表明PEG400与HSYA颗粒在促进HSYA吸收方面不具有协同性。
　　另外，制备了 HSYA-尤特奇 E100-癸酸复合物，体外释放实验表明该复合物对HSYA的缓释效果明显，并在一定程度上实现了HSYA与癸酸的协同释放。表观油水分配系数实验表明该复合物中HSYA的透过率比原料药提高了4638倍，因此进一步考察了HSYA-尤特奇E100-癸酸复合物在大鼠体内的生物利用度，结果表明该复合物能很好地控制HSYA和癸酸的协同释放，使Tmax大大延后，其生物利用度提高了4.09倍。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

缩略词表

目录

第1章 文献综述

1.1引言

1.2 HSYA理化性质

1.3 HSYA的药代动力学研究进展

1.4增加HSYA口服吸收的策略

1.5 剂型研究

1.6 HSYA的市场

1.7结语

第2章 羟基红花黄色素A分析方法的建立及验证

2.1材料与仪器

2.2 血浆样品前处理方法

2.3检测波长的选择

2.4色谱条件

2.5方法学验证

2.6小结

第3章 羟基红花黄色素A的理化性质及稳定性

3.1材料与仪器

3.2 HSYA的解离常数

3.3 表观油水分配系数

3.4 HSYA的稳定性

3.5 小结

第4章 先导处方设计及口服生物利用度评价

4.1材料与仪器仪器：

4.2方法

4.3 结果和讨论

4.4小结

第5章 HSYA-壳聚糖复合物的制备及生物利用度考察

5.1 材料与仪器

5.2 方法

5.3 结果和讨论

5.4小结

第6章 HSYA-尤特奇E100-癸酸复合物的制备及生物利用度考察

6.1 材料与仪器

6.2 方法

6.3 结果与讨论

6.4小结

第7章 全文总结

7.1 结论

7.2 创新性

7.3 存在的问题与展望

参考文献

攻读硕士期间已发表的论文

致谢