一种治疗肛裂的钙通道阻滞剂的研究

摘要

慢性肛裂（Chronic anal fissure，CAF）是指经早期治疗，反复不愈，裂口较深，治疗时间达6周以上，且常伴有肛窦炎、肛乳头肥大、赘皮性外痔或皮下瘘的肛裂。临床症状主要表现为便秘、排便时疼痛和出血。此时需要手术或药物介入治疗，内括约肌侧切术曾被认为是治疗肛裂的“金标准”，但术后并发症、易复发、导致失禁等弊端使其逐渐被其他治疗方式所取代。目前研究更倾向于应用药物进行保守治疗，尽可能减少对局部肛管组织结构的损伤性治疗。本文旨在选择疗效确切的药物及其适宜的剂型为临床上治疗慢性肛裂提供安全有效的新药制剂。
　　盐酸地尔硫卓（Diltiazem Hydrochloride，DTZ·HCl），是一种苯并硫氮杂卓类化合物，分子结构中含有两个手性中心，具有4个光学异构体，只有(2S，3S)-构型能有效扩张冠状动脉，临床仅用此单一异构体。近年来，国内外有研究证明，DTZ·HCl局部外用对血管平滑肌和括约肌的松弛作用可以缓解血管平滑肌和内括约肌的痉挛性收缩，从而降低肛门静息压力，改善肛裂区域的生理环境达到治疗肛裂的效果。2％(w/w)是DTZ·HCl降低肛门最大静息压力目前研究中较适当的比例。本实验以盐酸地尔硫卓为主药，PEG400和PEG4000混合为基质，制备水溶性的软膏制剂，并进行了处方基质筛选、含量测定方法学研究、体外透皮吸收研究，为临床提供安全有效治疗慢性肛裂的新药制剂。
　　本课题通过单因素预实验，以软膏成型性为指标，考察对软膏成型影响最大的PEG400/PEG4000的比例，大致确定四种比例（2:1，1.5:1，1:1，1:1.5）。再采用析因设计，以软膏的外观性状、离心稳定性、膏体延展性为指标，对PEG400/PEG4000的比例和甘油的用量进行优化，采用两因素实验，筛选得到PEG400/PEG4000=1.5:1、甘油用量为5%较适宜。初步确定以2%盐酸地尔硫?为主药，PEG400/PEG4000=1.5：1为软膏基质，2%月桂氮卓酮为透皮促透剂，5%甘油为保湿剂，7%乙醇为防腐剂，10%丙二醇为保湿剂。初步优化后的处方外观细腻均匀、粘度适中、涂布感良好。
　　我们查阅相关文献，采用外标法，对盐酸地尔硫?软膏含量测定进行了方法学研究。考察了其在CP（2010年版）HPLC法色谱条件微调后的专属性、线性、精密度、重复性、回收率、最低检测线和最小定量限等项目，建立了适合本课题药物制剂含量测定的专一、灵敏的方法。
　　采用TP-3A型ZTY智能透皮实验仪，以离体大鼠腹部皮肤为屏障，考察透皮促进剂3%丙二醇、3%月桂氮?酮、3%油酸对软膏中盐酸地尔硫?体外透皮吸收的影响。以盐酸地尔硫?软膏8h的累积透过量Q为指标，优选出以3%月桂氮?酮+3%丙二醇作为盐酸地尔硫?软膏的透皮促进剂组合。采用星点设计-效应面优化法对促透剂中月桂氮?酮和丙二醇的比例进行筛选，优选出以1%月桂氮?酮+12.5%丙二醇为最佳促透剂比例。即最终优化得到处方为：2%DTZ·HCl、5%甘油、7%乙醇、1%月桂氮?酮，12.5%丙二醇，29%PEG4000,43.5%PEG400。
　　结论：本课题研制的盐酸地尔硫卓软膏剂，处方合理，工艺可行，可应用于工业生产；盐酸地尔硫卓软膏含量测定方法专属、灵敏，适宜于本课题研究的药物制剂的含量测定；利用透皮吸收实验，筛选出适宜处方，为慢性肛裂治疗的外用制剂提供一些资料。

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前言

第一章 盐酸地尔硫?软膏处方工艺的研究

1 仪器与试剂

2 方法与结果

3 讨论

4 小结

第二章 盐酸地尔硫?软膏含量测定的方法学研究

1 仪器与试剂

2 方法与结果

3 讨论

4 小结

第三章 盐酸地尔硫?软膏体外透皮吸收实验研究

1 仪器与试剂

2 方法与结果

3 讨论

4 小结

结语

参考文献

综述：盐酸地尔硫?的临床用途进展

参考文献

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