抗精神病药伊潘立酮的合成研究

摘要

精神病是一种以精神紊乱、行为怪异为主要特征的疾病，发作无规律，有的急性发作，有的慢性进展，且大多数发病于青壮年时期，并且逐渐趋于慢性化，致残率高，使患者难以承担家庭和社会责任。近年来，由于生活与工作压力的增加，人们的精神负担越来越重，患有精神疾病的人数逐年增多。面对如此严峻的现状，开发和研究抗精神病药物则具有重大意义。
　　伊潘立酮（Iloperidone），化学名为4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，被美国Vanda制药公司开发，2009年5月首次于美国上市。目前，伊潘立酮在国内尚未上市，开发成功可以申报3.1类新药，作为一种新的非典型抗精神病药，不仅能有效对抗精神分裂症的阳性症状，对阴性症状效果也尤为突出。相比于其他抗精神病药物，其副作用更少，如锥体外系副反应较少，不易引起嗜睡，较少引起认知能力下降，不会诱导糖尿病等。
　　本论文主要研究伊潘立酮的合成及其工艺条件，通过查阅大量文献发现，伊潘立酮的制备主要包括6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯乙酮两个中间体的合成。同时，大部分文献采用结构较复杂、难以得到的原料合成最终产物伊潘立酮。本文在已报道路线的基础上进行改进，得到一条操作简单、成本低廉的全合成伊潘立酮的路线。其中，以最简单的4-哌啶甲酸和4-羟基-3-甲氧基苯乙酮作为起始原料，并在反应过程中采用了“一锅烩”的实验方法，使得实验操作更简单。
　　本路线以4-哌啶甲酸、乙酸、乙酸酐为起始原料，经酰胺化、酰氯化、傅-克酰基化反应制得2,4-二氟苯基-（1-乙酰基-4-哌啶基）甲酮4，再与盐酸羟胺进行肟化反应后，经分子内环合、酰胺键水解得中间体6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐5；以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料，经O-烃基化反应后，再与中间体5经缩合反应，得最终产物伊潘立酮1。本文还对各反应的工艺条件进行了优化，其中，改变了傅-克酰基化反应的投料方式，保证了反应有较高的转化率，且能避免因大量放热而影响反应的进行；傅-克酰基化反应后，先后进行肟化、分子内环合、酰胺键水解，得盐酸盐5，这三个反应过程连续进行，不分离提纯中间产物，为“一锅烩”的实验方法，简化了反应步骤，操作更简单，缩短了总反应周期。本工艺原料便宜易得，实验操作步骤相比于以往路线更简单，反应条件温和，总收率达46.7％，适合工业化生产。
　　目标产物及重要中间体的化学结构均经1H-NMR、MS表征确认。

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第1章 文献综述

1.1 前言

1.2 抗精神病药物

1.3 伊潘立酮

第2章 伊潘立酮合成路线研究

2.1 合成路线的评价

2.2 合成路线的改进

第3章 实验部分

3.1 原料与试剂

3.2 仪器与设备

3.3 实验步骤

第4章 伊潘立酮合成工艺研究

4.1 N-乙酰基-4-哌啶甲酸2合成工艺研究

4.2 N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯3合成工艺研究

4.3 2,4-二氟苯基-（1-乙酰基-4-哌啶基）甲酮4合成工艺研究

4.4 6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐5合成工艺研究

4.5 伊潘立酮1合成工艺研究

第5章 中间体及伊潘立酮的结构表征

5.1 N-乙酰基-4-哌啶甲酸2的结构表征

5.2 2,4-二氟苯基-（1-乙酰基-4-哌啶基）甲酮4的结构表征

5.3 6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异噁唑盐酸盐5的结构表征

5.4 伊潘立酮1的结构表征

结论

参考文献

攻读硕士期间已发表的论文

附图

致谢