含双硒或双硫键的聚合物胶束的制备及其药物控释行为研究

摘要

由两亲性聚合物在水中通过自组装形成的纳米胶束，其疏水内核可以作为疏水性抗癌药物的理想载体。纳米载药胶束被注射到人体后，易被稀释或者与人体内的其它物质发生相互作用导致其解离而引起药物提前释放，最终使肿瘤的靶向效率降低，对机体造成一定的毒副作用，导致药物的利用率低。载药纳米胶束通过交联作用可以提高自身的稳定性，而稳定交联的纳米胶束如何快速在病灶部位释放却成为关键点。另一方面，也可以通过化学键合的方法来减少药物的过早释放。基于以上背景，本论文制备了两种还原响应性纳米胶束，以阿霉素（DOX）为药物模型，进行了药物控释行为的研究。
　　以天然高分子葡聚糖（Dex）为原料，在其侧链修饰上含有双硒键的硒辛酸，合成两亲性葡聚糖-硒辛酸衍生物，在水中进行自组装，然后在二硫苏糖醇（DTT）的作用下利用双硒键交联构建了一种新型的双硒交联的葡聚糖纳米胶束。实验结果发现，所制备的含双硒键的纳米胶束呈核壳结构的圆球形，平均粒径为161±10nm，多分散指数为0.13，电位为-20.3±1.4mV。交联的纳米胶束在PBS与2M的氯化钠溶液中均有很好的稳定性。而在10mM GSH中，由于胶束结构被破坏，粒径变大。将其用于负载DOX时，该载体的载药率和包封率分别为10.4％和58.9%。模拟细胞内还原环境，对其进行体外药物释放研究，在pH7.4PBS中经过12小时后仅释放出20.4％的DOX，但在10mMGSH存在条件下，12小时后释放出85.2％的DOX，表明该交联载药胶束具有还原响应性。其细胞毒性试验结果表明，不载药交联胶束具有较低的细胞毒性，证明了其本身无毒性；而载药交联胶束则不仅保留了DOX原药本身的高细胞毒性，而且减少了对正常细胞的损伤。
　　在接下来的工作中，以3，3'-二硫代二丙酸为桥梁，将生物相容性良好的亲水性Dex与疏水性抗癌药物DOX通过双硫键键合起来，形成两亲性聚合物，再在水溶液中通过自组装形成具有较低临界胶束浓度（19.9mg/L）的载药纳米胶束。研究结果发现该载药纳米胶束的平均粒径为177±10nm，多分散性指数为0.09，Zeta电位分析表明其表面带负电荷-30.1±1.2mV。对其进行模拟体内释放环境，结果发现在10mMGSH的环境中，4h、12h和22h的DOX累积释放率分别为：48.9%、78.3%和81.4%，而在无GSH的环境中，则分别为20.2%、23.4%和23.5％，证明该载体具有良好的还原响应性。另外，其细胞毒性研究显示，纳米胶束在有效抑制癌细胞的同时，并未对生物体活性造成明显的副作用。
　　总之，本论文设计的药物载体实现了在肿瘤还原环境中的刺激响应释放机制，具有较好的应用前景。

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