多种青蒿素类似物的合成研究

摘要

青蒿素是提取于传统中草药黄花蒿中的一种天然产物，1976年被中国科研工作者首先发现。由于其表现出来的优异抗疟活性，目前众多青蒿素类药物被世界卫生组织推荐为一线抗虐药。青蒿素结构中主要发挥抗疟活性的是1，2，4-trioxane结构，此结构涉及到的过氧键与有巨大空间位阻的季碳C-12a以共价键相连，为人工合成该类化合物带来了巨大的挑战。之前对于此结构的构建几乎全部依赖于光敏氧化，本文以暗单线态氧作为关键试剂在C-10位构建带有直链的若干种青蒿素类似物，并经过进一步深入研究，合成多种含有青蒿素母核的新化合物。
　　本研究以来源广泛的二氢青蒿酸为原料，首先通过酯化、还原、氧化和偶联四步反应，在二氢青蒿酸的羧基碳上以C-C键的形式连入一个末端带有双键的碳链。之后重点研究了Na2MoO4催化H2O2歧化生成的暗单线态氧来活化/氧化二氢青蒿酸，以及随后在Cu(OTf)2催化下使用三线态氧进行自由基捕捉、通过多重缩酮/缩醛形成反应构建1，2，4-trioxane结构的方法，得到所需要的C-10取代的青蒿素，反应条件优化后产率最高可达48％。通过与丙烯酸酯的交换复分解、酯水解反应以及与选择的胺进行酰化，将C-10位的碳链具有碳链的青蒿素类似物进一步制备成各种不同的具有潜在生物活性的青蒿素类似物。同时还制备了含有生物素结构的青蒿素类似物。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 青蒿素简介

1．2 青蒿素1，2，4-trioxane结构的构建

1．3 青蒿素的结构修饰及类似物的研究

1．4 本文主要研究内容及意义

第2章 实验方法

2．1 实验仪器及试剂

2．2 青蒿素类似物的合成

2．3 青蒿素类似物化学性质的研究

2．3．1 青蒿素类似物参与的CM反应

2．3．2 青蒿素类似物参与的酰胺化反应

第3章 C-10带有碳链的青蒿素母核的合成

3．1 引言

3．2 以暗单线态氧构建1，2，4-trioxane结构

3．3 构建1，2，4-trioxane结构的的合成路线设计

3．4 以暗单线态氧构建1，2，4-trioxane结构的讨论

3．5 本章小结

第4章 青蒿素C-10侧链末端的衍生化

4．1 引言

4．2 青蒿素类似物的CM反应

4．3 含有生物素结构的青蒿素类似物的合成

4．4 含有杂环结构的青蒿素类似物的合成

4．5 本章小结

结论

参考文献

攻读硕士学位期间的学术成果

致谢